发现阿尔茨海默病新通路

阿尔茨海默病
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一项新研究发现了阿尔茨海默病的新通路,该通路是通过所谓的淀粉样蛋白和 tau 蛋白发挥作用的。

《医学快讯》

10月6日消息

吕贝克大学(University of Lübeck)领导的一项研究表明,在阿尔茨海默病和其他神经精神疾病中,大脑信使谷氨酸的受体 GRIN2D 的表达减少,这可能会导致突触功能受损,研究于近日发表在《基因组医学》(Genome Medicine)杂志上。

研究于2023年10月4日发表在《Genome Medicine》(最新影响因子:12.3)杂志上

包括阿尔茨海默病在内的失智症目前影响着德国约 180 万人。确切的病因尚未阐明,但遗传因素在该病的发生发展中起着重要作用

之前的大多数分析旨在确定新的阿尔茨海默病基因,这是一种“病例对照设计”。“在这种传统和高度简单化的分析策略下,大量的临床信息被丢失了,而这些信息对于阐明新的疾病机制是有价值的,” Lars Bertram 教授说,他是吕贝克大学(University of Lübeck)Lübeck 跨学科基因组分析平台的负责人,也是现在发表的这项研究的项目负责人。

"在最近对近 1,000 人的调查中,我们结合了来自 6 种不同的阿尔茨海默病生物标志物的数据,从而能够在随后的基因分析中更准确地描绘出疾病模式。"其中一项发现表明,在阿尔茨海默病和其他神经精神疾病中,大脑信使谷氨酸的受体 GRIN2D 的表达减少。Bertram 说:“这可能会导致突触功能受损,而突触是大脑中神经细胞相互交流的连接。”

通过结合阿尔茨海默病的生物标志物,有可能进行额外的下游分析,而使用传统的研究设计是不可能的。“在这种情况下,我们想强调所谓的中介分析,这是一种揭示被调查生物标志物在疾病中可能的因果关系的统计方法,”鹿特丹伊拉斯谟大学(Erasmus University Rotterdam,EUR医学中心的 Alexander Neumann 博士解释说,他是这项研究的主要作者。

"这些分析表明,至少有两种主要通路与阿尔茨海默病有关。"研究小组发现,其中一条通路是通过所谓的淀粉样蛋白和 tau 蛋白发挥作用的,这两种蛋白被人们所知已久,并由阿尔茨海默病风险基因 APOE 介导,这一基因被人们所知已数十年。第二个重要的通路主要是基于免疫系统的反应,这是由基因 TMEM106B 和 CHI3L1 的影响引起的这两个基因在细胞成分的运输和炎症反应的调节中起作用

 

主要发现的路径模型。该路径模型总结了主效应中介模型。圆圈表示主成分或潜在变量,矩形表示观察到的变量。箭头指示 PC 载荷或结构回归路径。较粗的线对应于较强的负载,实线结构路径在全基因组范围内显著(p < 5 × 10−8),虚线具有暗示性(p < 0.008)。系数表明一种效应等位基因对 SD 中生物标志物 PC 的影响,或一种 SD 较高生物标志物 PC 得分对 SD 中潜在 AD 的影响。注意:所有路径均根据评估年龄、性别、遗传血统和研究进行调整,但在图中省略

此外,对 X 染色体(决定生理性别)的分析以及按性别分层的全基因组分析为之前无法解释的男性和女性阿尔茨海默病发病率的差异提供了新的见解。“这部分研究的结果表明,某些基因只在男性或女性中导致与阿尔茨海默病生物标志物相关的可测量的影响,”来自 Lübeck 跨学科基因组分析平台的 Olena Ohlei 博士说,她是这项研究的共同第一作者。一些发现甚至表明男性与女性相比具有相反的作用,即某些基因增加女性患阿尔茨海默病的风险,但降低男性的风险,或反之亦然。这需要进一步的研究来找到解释

总的来说,已发表的工作显示了帮助更好地理解阿尔茨海默病原因的新方法。“理想情况下,这表明我们首次使用的多变量分析方法,即生物标志物的联合分析,也可以改善阿尔茨海默病的诊断,甚至可以让它在更早的阶段被诊断出来。然而我们的结果必须首先在独立样本中进行验证,这在科学研究中很常见。”

创立于1913年的荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学

创立于1964年的德国吕贝克大学

参考文献

Source:University of Lübeck

New pathways of Alzheimer's disease identified

Reference:

Neumann, A., Ohlei, O., Küçükali, F. et al. Multivariate GWAS of Alzheimer’s disease CSF biomarker profiles implies GRIN2D in synaptic functioning. Genome Med 15, 79 (2023). https://doi.org/10.1186/s13073-023-01233-z

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       原文标题 : 发现阿尔茨海默病新通路

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