文/陈根
近日，器官移植领域又有了重大突破。
当地时间8月16日，美国纽约大学朗格尼医学中心（NYU Langone Health）发布了他们最新的重磅研究成果，这家医院的医生将一个猪肾进行基因改造后，移植到一个已经宣布脑死亡的人身上，32天后，这个移植的猪肾在人体内仍然功能良好，并能够通过呼吸机维持心脏跳动。
简单来说，就是通过基因改造，科学家们首次实现了猪肾脏在人体内正常工作超一个月。这是纽约大学朗格尼医学中心自2021年以来的第五次异种移植，也是第三次猪肾移植。
难以控制的排异反应
在今天，器官移植依然是治愈许多疾病的终极有效的手段。可惜的是，世界上并没有这么多捐献的器官。而由于捐献的器官数量有限，大量患者需要在长长的队伍中等待救命的器官。
据美国器官获取和移植网络（OPTN）数据，2022年，美国有2.6万人接受了肾移植，还有8.8万人在等待肾脏。而我国的肾移植量仅次于美国，位居全球第二。如何补齐这缺失的几万个肾脏，一直是医学界的难题。因此，一直以来，科学家们都格外关注异种移植。
实际上，“异种移植”的概念很早就诞生了，受限于当时的科技水平，人们在很长一段时间里只能停留在理论阶段。
在1906年，一位法国医生把猪的肾脏和一个患肾病综合征的48岁女性的左肘相连；还把一个羊肾移植给了一位50岁的女性。这两位患者很快都因为排异反应死亡，当时的民众一片哗然。
1963年前后，杜兰大学的外科医生把黑猩猩的肾脏移植给了13例中末期的肾病患者，因为当时还没有很先进的肾透析技术，如果不进行器官移植就必死无疑。然而，这些患者还是在几周内去世了。
直到1984年，异种移植才有了真正的突破——博克莱尔是一名早产儿，同时患有严重的先天性心脏缺陷。出生12天后，她的病情进一步恶化，在征得其父母的同意后，医生们选择狒狒作为供体，为博克莱尔进行心脏移植手术，移植后的心脏开始自主跳动，一度引发了轰动。
术后初期，博克莱尔一切正常，病情也有所好转，但14天后，她的情况急转直下，最终在1984年11月16日死亡。博克莱尔的死因是心脏衰竭，但这并不是供体心脏的问题，而是由于博克莱尔自身免疫系统的排异反应，换句话说，是博克莱尔体内的免疫细胞杀死了这颗心脏。
此后，1992年，美国匹兹堡大学的冯宙麟博士成功进行了2例狒狒的肝脏移植，接受移植的病人在术后分别存活了70天和26天，之后也是因为排异反应导致的死亡。
事实上，异种移植的最大障碍就是排异反应。因为人体会强烈抵抗与自身不太相似的细胞。所以，即使在人与人之间进行器官移植也很困难。要想让移植成功，捐赠者的特征要尽量与接受者相似，包括遗传信息和血型。同时，接受移植的人需要服用药物来降低免疫系统的攻击。更不用说是将异种器官移植到人身上。很显然，和人类器官移植相比，不同物种之间的生物学差异，排斥反应可能更加强烈和难以控制。
异种移植，为什么选猪？
事实上，在异种移植研究的开始，科学家们普遍认为，和我们相近的灵长类动物更适合作为供体。但在灵长类动物异种移植频频失败后，科学家开始将研究重点转向了猪。那们，为什么会选猪呢？
主要是两方面原因。一方面，是从物种进化的层面来看，猪和人类相差较远，人畜共患的疾病比较少。而猩猩、狒狒、猴子这些跟人类更接近的灵长类动物，很多疾病以及患病方式跟我们人类很相似。甚至一些疾病与病毒会在灵长类动物与人类之间进行切换传播，比如猴痘、艾滋病，这些就是人与灵长类动物都会得的疾病。
如果选择跟我们人类接近的这类灵长类动物来作为供体的选择，非常大的隐患就是移植之后，可能哪天莫名其妙的就发现自己得了猴痘，得了艾滋病。因此，如果以它们作为供体，必然会给人类受体带来更为复杂的疾病。但是二师兄不一样了，猪和人类这两个物种相隔很远，所以以猪作为供体，可以避免“相似物种间的疾病传播”这个问题。
另一方面，猪可以快速繁殖，选择猪作为异种来源的供体供应能获得保障。全球有60多亿人，每年需要进行器官移植手术的病人不计其数，如果我们将猩猩、狒狒作为供体动物，那人类每年需要杀多少只灵长类动物、取出心脏才能解决需求呢？
关键是，灵长类动物的生长速度跟我们人类一样相对比较缓慢，但是猪不一样，猪作为饲养动物，吃得多，长得快，一两年的成长就可以使用了。因此做为供体源的获取十分轻易，并且短时间内就能培育大，能保障供体的需求。
所以，来源丰富、易长大成熟、易饲养、易获取、大小功能相似，以及能阻止跨物种的疾病传播这些特性就使得猪心脏作为供体，成为科学家们的共识。
实际上，几十年来，来自猪的心脏瓣膜、来自猪肠的肝素、以及猪皮移植物和猪角膜，已经被成功应用于人类的治疗。比如，血液稀释肝素是从猪肠中提取的；猪的皮肤移植被用于烧伤；中国的外科医生曾用猪的角膜来恢复患者视力。
用基因编辑解决排异问题
尽管猪器官的移植给异种移植带来了巨大希望，但归根到底，科学家们依然需要解决猪器官移植的排异问题。
那么，这次科学家是怎么解决移植的排斥问题呢？其中最关键的部分，就是用到了基因敲除，这涉及到一个叫做α-半乳糖苷酶（α-Gal）的基因。
因为猪体内存在大量的α-半乳糖苷酶糖基，但是人体内几乎没有。当猪器官被移植到人体中时，这些糖基会被人体免疫系统识别为异常物质，从而引发强烈的免疫反应。这就是为什么猪器官移植到人体时常常会被迅速排斥的原因之一。
为了解决这个问题，科学家们运用了基因编辑技术。基因编辑技术允许科学家直接修改生物体的DNA序列，以达到特定的目标。在这种情况下，科学家们选择通过敲除α-半乳糖苷酶相关基因，消除猪器官上的α-半乳糖苷酶糖基。这样，移植到人体的猪器官就不再含有人体免疫系统会识别的异常标志物，从而降低排斥反应的可能性。
纽约大学团队选择了单基因敲除，并结合了标准的移植免疫抑制干预，以及对多种可导致器官衰竭的猪病毒（包括猪巨细胞病毒）的筛查。在移植试验中，研究团队还将猪的胸腺插入器官外层，以帮助受体识别新器官、避免免疫排斥。
综合这些方法，通过消除猪器官的免疫标志物、使用免疫抑制药物、筛查病毒以及辅助方法，科学家才能尽可能地降低排斥反应的风险，从而增加猪器官移植的成功率，最终才实现了猪肾在人体内正常工作1个月。不过，目前，移植效果仍在观察中，研究计划持续到 2023 年 9 月中旬。
虽然看上去1个月的时间并不长，但这已经是有史以来猪肾在人体内持续运作最长的时间了，而且这个纪录还在不断延长。此前这家医院进行的猪心、猪肾移植进入人体的试验，持续时间都在72小时以内，主要目的是为了观察人体免疫系统是否会立即开始攻击猪肾。另外，此前在狒狒身上的猪肾移植试验也显示，手术后14-30天是另一个危险窗口。
很显然，此次猪肾移植试验，是猪器官移植的一项新的突破。正如纽约大学朗格尼移植研究所所长Robert Montgomery所说，通过使用已经获得FDA安全认证的猪，并结合我们在异体移植中的发现，我们已经接近临床试验阶段。
这也让我们看到，新的基因编辑和克隆技术加速了研究进展。基因改造后的动物器官一定程度上解决了伦理、排异反应、供体不足等问题，可以为人类提供接近完美的器官供体。其实，我们人类对于器官移植的探索已经持续了数百年，并且已经解决了许多曾经阻碍异种移植的障碍。
因此，面对猪肾异种移植作为缓解目前人体器官捐赠短缺的问题，并为终末期肾病患者提供更大的长期生存机会和更好的生活质量的这一潜力技术，我们也可以多一些乐观的希望。
原文标题 : 陈根：猪器官移植，未来器官移植的希望？