如果评价靶点药物的传奇历史，URAT1靶点必然是不可或缺的一位。
URAT1（尿酸盐重吸收转运子1）位于肾小管近曲小管的管腔膜上，负责将尿酸盐从小管液（尿液）中重吸收到血液里。URAT1抑制剂通过降低重吸收的方式，减少血液尿酸水平，常用于高尿酸血症与痛风的治疗。
高尿酸症与痛风的患者人数不在少数，2021年，全球高尿酸血症10.5亿人；痛风患者2.2亿；中国高尿酸血症1.75亿人，痛风患者3600万人。
也正因此，从上世纪70年代开始，URAT1抑制剂就登上历史舞台，但遗憾的是，时至今日，URAT1抑制剂的研发道路依然磕磕绊绊：
每次临床疗效带来的希望，总被药物的安全问题落空。
在希望与失望的转换过程中，部分国内的follow者们，也避免不了大喜大悲的转换。
以古鉴今，URAT1抑制剂的历史纵然可叹，但其中对于follow的反思更值得我们注意。
如URAT1抑制剂的发展史一样，一味地追随可能只会随着浪花淘尽，而那些真正推陈出新，踩着巨人肩膀前进，才是“follow”最终的意义。
/ 01 / 躲不过的安全性问题
从1971年第一款URAT1抑制剂苯溴马隆获批开始，安全性问题就一直伴随着URAT1抑制剂左右。
1994年，荷兰率先公布苯溴马隆肝毒性相关事件，随后在2000年，日本又相继报道了三篇由苯溴马隆引起的肝衰竭。
因为肝毒性问题，苯溴马隆一直未获得FDA批准，之后在2003年于欧洲宣布退市。
苯溴马隆退市后，URAT1抑制剂也随之沉寂；黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂非布司他成为了一段时间内的热点。
不过，非布司他的心血管疾病风险，也让它被FDA打上黑框。
经过数十年沉寂，第二款URAT1抑制剂雷西纳德的出现，虽然一度让人们看到希望，因为在二期临床的数据中公布，雷西纳德疗效显著且安全性良好，甚至可以用于肾衰患者。
这次临床数据促使阿斯利康以12.6亿美元，收购了雷西纳德的原研公司Ardea Biosciences。阿斯利康对其抱以厚望，认为雷西纳德的销售额能轻松突破10亿美元。
阿斯利康的大手笔，也迅速引来了人们的关注，雷西纳德成为了URAT1靶点的希望，国内外的追随者们纷纷追随雷西纳德路线。
随着2015年雷西纳德获FDA批准上市，这股巨浪达到了巅峰， URAT1抑制剂迎来了又一个春天。
据统计，自雷西纳德之后，国内超过10家企业参与雷西纳德me too药物布局，其中最快的恒瑞医药SHR-4640，现已经进入Ⅲ期临床阶段。
遗憾的是，安全性问题，并没有离开雷西纳德与它的跟随者们。
在雷西纳德的Ⅲ期临床试验时发现，400mg/天剂量组具有显著的肾毒性；200mg/天的剂量相对安全但药效非常一般。最终被FDA批准上市的也是200mg/天的雷西纳德，并且进行黑框警告。
虽然之后阿斯利康推出了雷西纳德与别嘌呤醇组合用药的固定剂量组合药物，于2017年8月获FDA批准上市，但市场表现依旧不佳，在2019年停售。
雷西纳德follow者们，也出现同样的问题，单药治疗均存在肾毒性。
阿斯利康同时收购的另一款结构相似的URAT1抑制剂verinurad，在Ⅱ期临床结果中显示，65.9%的患者出现不良反应，5.4%的人发生严重或危及生命的不良反应，3.1%的患者出现肾功能衰竭。
国内，恒瑞医药的SHR-4640也是如此。
虽然在2019年SHR-4640就已经进入Ⅲ期临床，但临床结果一直未公布。于2022年又开始了和非布司他联用的Ⅱ期临床，可能还是因为单药治疗的安全问题难以解决，转而追求联合治疗方式。
一段时间内，安全性问题被认为是URAT1靶点必然的缺陷，相关药物的开发热情也日渐冷却。
/ 02 / 不断向胜利迈进
但即便一波三折，医学界依然在努力向胜利迈进。
雷西纳德与之follow者们遇到了极大挑战，苯溴马隆阵列的选手迎来了新的转机。
经过研究发现，苯溴马隆肝毒性的原因大体被确认，是因为苯并呋喃环相邻碳上的芳基氧化产生的对苯醌导致。所以，避免对苯醌的产生是苯溴马隆改构的核心要点。
但由于此时大部分的药企将注意力集中在雷西纳德上，苯溴马隆的改造并不被关注，直到2019年，日本企业Fuji Yakuhin研发的dotinurad公布最新临床数据。
Dotinurad的结构与苯溴马隆结构相似，但改造了其苯环相邻环结构，降低了肝毒性。
临床试验结果显示，以0.5mg dotinurad为起始剂量给药两周后，患者血清尿酸的水平明显降低，下降21.81%；23.1%的患者血清尿酸水平低于6.0 mg/dL。
第10周后，dotinurad维持剂量为2 mg时，血清尿酸水平低于6 mg/ dL的患者为80-90%，且在整个观察期内效果保持稳定。
达到研究终点第34周或第58周是，只有不到1%的患者发生痛风性关节炎，90%的患者血清尿酸水平下降至6.0 mg/dL以下。
Dotinurad具有明显的疗效，且在对比苯溴马隆和非布司他的临床试验，治疗效果也与二者相当。
与苯溴马隆的对比中，dotinurad 2 mg血尿酸达标率为86.2%，苯溴马隆50 mg为83.6%。
与非布司他的对比中，dotinurad 2 mg血尿酸达标率为84.8%，非布司他40mg为88.0%。
完成率为84.8%，非布索坦组为88.0%
安全性方面，dotinurad 0.5mg的不良反应发生率为60.0%并且未出现严重不良反应。
疗效与苯溴马隆相当，安全性更佳，dotinurad在2020年1月成功在日本获批上市。
随后在2020年2月，卫材收购了dotinurad在中国市场独家开发和销售的权益，目前已处于Ⅲ期临床阶段。
Dotinurad的成功让URAT1抑制剂再次成为热点，follow者们循序跟进。
如先声药业的epaminurad（URC-102）和信诺维的XNW3009，结构均与dotinurad相似。
XNW3009的II期临床数据也与dotinurad相似，0.5mg剂量组降血清尿酸效果明显高于苯溴马隆50mg剂量组效果，且安全耐受性良好，未发生3级以上不良反应。目前，XNW3009即将进入三期临床阶段。
伴随着dotinurad及其follow者们的推进，URAT1抑制剂也获奖者迎来新的高潮。
/ 03 / 经验、教训与思考
URAT1抑制剂一波三折的研发历史中，伴随着太多中国企业的影子。
从恒瑞医药为首的SHR-4640对雷西纳德的模仿，到信诺维XNW3009与dotinurad的相似，不难看出，每一次URAT1抑制剂的浪潮其实都是相关follow者们的井喷。
但雷西纳德的相关follow安全性问题至今没有解决，其follow也只是对结构的修饰，尽管获批临床，但结果可能依旧是黑框警告。
Dotinurad虽然目前未存在安全性问题报告，但让人不禁想问，如果出现问题，这些追随者们又将何去何从？
归根结底，follow固然是一个极为有效的策略，但可能成也follow，败也follow。
一直以来，受惠于“follow”策略的中国药企颇多，通过这种方式，快速推进“创新药”的研发与资本成为了一种稳定的策略。
但资本的浪花退去，市场日渐冷静，Biotech的发展已经不再是一个故事就能获得资本垂青的时代了。
对URAT1抑制剂的追求，国内的追随者，更应该有自信用实际行动而不是口头故事，来超越海外药企。
大浪淘沙，靠故事堆积起来的终究会成为泡沫，只有满足真正临床刚需的科学意义上的创新药，才会成为历史进程上的里程碑。
原文标题 : 痛风传奇靶点沉浮50年：踩着巨人肩膀前进，才是follow的最终意义
