一款核药爆品的诞生,Pluvicto崛起启示录

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令人闻风丧胆的放射性核素,在药企手中有可能是印钞机。

大药厂诺华手中的抗肿瘤药物Pluvicto,就是这样一款核药产品。

2022年3月,Pluvicto获得FDA批准,用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗,成为了全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。

今年一季度,在供应极度紧张的情况下,Pluvicto销售额仍然达到了2.11亿美元,同比增长18%,超出华尔街11%的预期。

二季度,Pluvicto继续放量,销售额为2.4亿美元。这也使得,上半年Pluvicto销售总额达到4.5亿美元。不出意外,Pluvicto今年的销售额将超过10亿美金,由此跻身重磅炸弹行列。

随着诺华Pluvicto的成功,加上国家政策的支持,相信国内也将有更多玩家加入核药的研发。所有入局者在憧憬广阔前景的同时,还要面临一个灵魂拷问:

Pluvicto为什么会成功?这种成功又是否可以复制呢?

/ 01 / 一个成功的组合

核素即放射性同位素,也就是可以产生α、β或γ放射线的金属或非金属元素。这些核素可以发生衰变产生放射性射线,破坏细胞的染色体,使细胞停止生长,从而消灭增殖的癌细胞。

当然,核素要想在体内发挥作用并不容易。Pluvicto的成功,与其成功的组合密切相关。

Pluvicto由将靶向化合物(配体)与治疗性放射性同位素(放射性粒子)相结合组成,结构类似于ADC药物。

具体来说,Pluvicto的配体为PSMA(前列腺特异性膜抗原)靶点。

PSMA在超过80%的前列腺癌患者中高度表达,这使得Pluvicto具有较高的选择性,能够大力打击前列腺癌细胞的同时,对周围健康细胞的损害较小。

Pluvicto组合中的放射性粒子核素Lu-177,也是天赋异禀。

一方面,核素Lu-177具有能量高、射程短的优点,在有效杀伤病变组织的同时,不会对非目标器官或者是接触患者的人造成伤害;

另一方面,Lu-177还具有良好的化学特性,稳定性较好、不易挥发等优点,让其拥有较好的成药性。

这也使得,Pluvicto最终不负众望。在Ⅲ期临床试验中,针对mCRPC(去势抵抗性前列腺癌)患者,使用Pluvicto+标准疗法的中位总生存期为15.3个月,使用标准疗法的对照组为11.3个月,中位总生存期延长4个月;客观缓解率方面Pluvicto+标准疗法为30%,对照组为2%。

得益于此,Pluvicto上市后开始放量,逐步迈向重磅炸弹行列。

/ 02 / 一个合适的生存空间

当然,Pluvicto的成功,更在于选择了一个合适的生存空间。

其选择的前列腺癌,是美国男性最大的癌种之一。2023年,美国大约新发病人数达28.83万人。

注意,这只是新增患者。如果计算存量患者规模,美国这一群体达到334万人。

因此,虽然Pluvicto针对的mCRPC,是前列腺癌疾病发展的终末阶段。前列腺癌的生长和进展都依赖雄激素,所以目前前列腺癌的治疗,主要是通过雄激素剥夺疗法,阻断体内雄激素(睾酮)的供应。

然而,对一部分患者来说,即便经过雄激素剥夺疗法治疗后,患者体内睾酮水平已经很低,但肿瘤却仍在不断进展,成为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC),癌细胞扩散至前列腺以外。

即便是末线,mCRPC依然拥有较大的患者群体规模。有数据统计,在所有前列腺癌患者中该群体占比大约为8%,对应超20万患者。

而Pluvicto针对的mCRPC适应症,又有着急切的临床需求。由于治疗选择有限,mCRPC患者生存率不高,5年生存率在30%左右。

也正因此,Pluvicto虽然临床获益情况相对有限,但它的出现,依然为这些患者带来延长生命周期的可能,获得了市场的认可。

今年冲击10亿美金销售额,根据诺华预计,顺利解决产能问题后,2024年以后每年至少供应25万剂Pluvicto,销售峰值将达到20亿美元。

诺华之所以对Pluvicto乐观,还有更重要的一点原因是,其在mCRPC适应症领域被颠覆的难度较大。

mCRPC领域之所以治疗手段有限,核心在于研发不易。由于具有较低的肿瘤突变负荷+冷肿瘤属性等诸多原因导致,免疫疗法针对mCRPC就有心无力。哪怕是PD-1抑制剂中的王者K药,面对前列腺癌也是四战四败。

基于良好的竞争格局,诺华对Pluvicto充满信心。

/ 03 / 产能、产能、产能

当然,要想兑现乐观预期,Pluvicto需要首先解决产能问题。

Pluvicto上市后,最大的问题就是产能短缺,长时间处于供不应求,诺华甚至暂停了新患者启动工作。

这与核药的特点有关。与普通的药物可以长时间保存不同,核素半衰期非常短。

所谓核素半衰期,是指放射性核素“威力”减少一半所需要的时间。这意味着,核素半衰期越短,药物越容易失去疗效。

具体有多短呢?有的核素半衰期仅几十分钟。就拿现在临床试验中常用的放射性核素来说,Y-90半衰期2.7天、Bi-213半衰期45.6分钟。Pluvicto选择的Lu-177半衰期稍长,但也仅有6.7天。

这就使得,Pluvicto无法提前量产和长距离运输。这也对药企提出了更高的要求,不仅要能够生产核药,还要保证能够及时配送。

自从2022年3月Pluvicto被FDA批准上市以来,诺华一直通过位于意大利的生产基地供应这种放射疗法。这也造成了Pluvicto的紧缺。

也正因此,诺华一直在推进Pluvicto美国本土化生产的工作。今年4月21日,诺华宣布,FDA已批准诺华位于新泽西州米尔本的工厂生产放射性配体疗法Pluvicto,供美国商业使用。

产能问题逐步得到解决,诺华关于Pluvicto20亿美元的销售预期也由此而来。

这也直接说明了,核药放量需要极为强大的产业化能力作为支撑。

/ 04 / 总结

Pluvicto的成功,不是偶然,也必然难以轻易复制。回到国内来说,核药的爆发还受到更多因素影响。

例如,核素的来源就难倒了不少英雄汉。

目前来看,我国的核素还无法自给自足。有数据显示,近年来我国自主生产的I-131、Sr-89仅能满足国内20%的需求,Lu-177仅能满足国内5%的需求,其他常用堆照医用同位素全部依赖进口。

而在我国,药物进入临床使用时还需要医疗机构具有相关资质。2019年时,我国有770个核医学科开展核素治疗工作,但核素治疗病床仅有2544张。这远无法满足患者的需求,即便药物的产能跟上,患者找不到指定机构用药也是个大问题。

总的来说,包括恒瑞医药、中国同福等在内的国内药企,要想在核药领域实现Pluvicto式成功并不容易。当然,事在人为,随着监管层面的支持力度越来越大,未来也会涌现出越来越多的重磅选手。

       原文标题 : 一款核药爆品的诞生,Pluvicto崛起启示录

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