礼来制药针对阿尔茨海默病的新药研发终于在近日传出好消息，该公司宣布名为TRAILBLAZER-ALZ 2的3期临床研究获得阳性结果，结果显示donanemab显著减缓了早期阿尔茨海默病（AD）患者认知和功能的下降。阿尔茨海默病一直被称为医药研发届的“天坑”，药物研发失败率极高，过去十几年，包括礼来、强生、辉瑞等在内的多家大型药企都在AD药物的研发过程中宣告失败。接下来，如果礼来的donanemab被批准上市，那么将很快与已经推出两款AD新药的渤健迎来正面PK。
临床进展顺利
据礼来官方介绍，在这项名为TRAILBLAZER-ALZ 2的3期临床研究中，donanemab达到了基于阿尔茨海默病综合评分量表（iADRS）评估的从基线到18个月的主要终点，试验的主要终点指标iADRS是评估患者认知和日常生活能力，例如管理财务、驾驶、参与兴趣爱好活动和谈论时事。
同时，研究也达到了评估认知和功能下降的所有次要终点，并显示出与主要终点结果程度相似的具有高度统计学显著性的临床获益。
基于这些结果，礼来将尽快开展全球范围内的递交工作，并预计在本季度内向FDA递交上市申请，此外，礼来将与FDA以及全球其他监管机构合作，推动药物尽快获批。
TRAILBLAZER-ALZ 2是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估donanemab–一种试验性的靶向淀粉样蛋白斑块的疗法的安全性和有效性。该研究招募了患有早期症状性阿尔茨海默病 (AD) 的患者，包括AD源性的轻度认知障碍 (MCI) 和轻度痴呆阶段，并存在确证的AD神经病理的患者，受试者一旦达到预设的脑淀粉样蛋白斑块清除状态后即可被认为完成了donanemab的给药。
TRAILBLAZER-ALZ 2研究的受试者在试验中会通过脑tau蛋白沉积水平（tau蛋白是一种可预测阿尔茨海默病疾病进展的生物标志物）进行分层。该研究的主要分析人群 (n=1182) 是由存在中等tau蛋白水平和阿尔茨海默病临床症状的受试者所组成，并具有足够的把握度。在该人群中，主要终点指标(iADRS)显示donanemab延缓了认知功能下降达35% (p<0.0001)，且另一个重要的关键次要终点指标（临床痴呆评分， CDR-SB）显示18个月后donanemab延缓下降36% (p <0.0001)。
礼来制药首席科学家兼礼来研究实验室总裁Daniel Skovronsky表示，“我们非常欣喜地看到donanemab在本次试验中获得了阳性的临床结果，对于参与试验的阿尔茨海默病患者而言，这一结果是令人信服的且具有统计学显著性。这是首个针对阿尔茨海默病的研究药物的3期研究能达到如此令人瞩目的结果——可使临床和功能的衰退减缓35%”。
消息宣布后，礼来的股价迎来大幅攀升。
多款药物折戟
事实上，礼来已经在阿尔茨海默病治疗领域鏖战多年，除了新药donanemab，该公司还研发了semagacestat、solanezumab、lanabecestat和remternetug等几款药物，但截至目前，还没有一款药物真正成功。
早在2010年8月，semagacestat的研发就宣告失败，该药物未能延缓阿尔茨海默症的进展，并且与部分临床指标的恶化相关；2018年，礼来又宣布停止与阿斯利康联合开发的口服β分泌酶裂解酶(BACE)抑制剂lanabecestatⅢ期临床。
今年3月，solanezumab也被宣布终止开发，原因是这款药在临床试验中并未展现出减缓疾病进展的作用，效果没有达到预期且研究费用昂贵。礼来于2013年开始了这项试验，其研究招募了大约1100名年龄在65-85岁之间的患者，他们尚未表现出临床损伤的迹象，但脑成像扫描显示淀粉蛋白斑块积聚，这是阿尔茨海默病的早期诊断信号。在此之前，solanezumab的试验曾多次遭遇挫折，2012年和2016年均报告了这款药物的主要Ⅲ期试验失败。
礼来公司全球品牌开发主管John Sims指出，“虽然这项研究结果是负面的，但产生的独特数据增加了我们对临床前阿尔茨海默病的理解，并推进阿尔茨海默症预防研究。”
多次失败让礼来汲取了更多经验，之后的donanemab和remternetug则专门针对沉积的淀粉样蛋白，并已被证明可清除淀粉样斑块。
这两款药物的进展目前看来较为顺利。1月16日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，礼来公司的1类新药remternetug注射液获得临床试验默示许可，拟开发治疗早期阿尔茨海默病。据悉，此次remternetug在中国获批临床，意味着该产品也将在中国进入临床研究阶段。
至于donanemab，礼来接下来将继续在多项临床试验中进行研究，包括TRAILBLAZER-ALZ 3——该试验的重点是预防临床前AD受试者发展成症状性阿尔茨海默病，TRAILBLAZER-ALZ 5——一项目前正在中国开展的针对早期症状性阿尔茨海默病的注册研究，和TRAILBLAZER-ALZ 6——通过新的MRI序列、基于血液生物标志物和donanemab的不同给药方案来增强对ARIA的理解。
市场需求巨大
在阿尔茨海默病治疗领域折戟的药企不在少数，除了礼来，强生、默沙东、辉瑞、罗氏等企业也没能逃过。
2017年，默沙东宣布终止被寄希望用于攻克阿尔茨海默症的新药Verubecestat的临床Ⅲ期试验；2018年，辉瑞宣布结束当时正在进行中的神经学类疾病研究项目，主要集中在阿尔茨海默症及帕金森症的潜伏期、I 期、II 期的早期临床试验中；同在2018年，强生公司也宣布由于安全原因放弃另一种BACE抑制剂的试验……
因此，阿尔茨海默病一直被称为医药研发届的“天坑”，有数据统计显示，阿尔茨海默病新药研发失败率高达99.6%。
海南博鳌医疗科技有限公司总经理邓之东对《甲12号健闻》表示，阿尔茨海默病新药研发失败率高达99.6%的原因包括药效不佳、副作用严重、无法减缓疾病进展、临床研究设计不合理、样本量不足、人群异质性大、检测指标不准确等。
然而，即便如此难以攻坚，礼来等公司仍然斥巨资进行研发，背后是阿尔茨海默症治疗领域巨大的市场需求。邓之东指出，阿尔茨海默病患病人群正迅速增长，随着患者数量的持续增加，对治疗药物的市场需求也在逐年增加，阿尔茨海默病药物具有良好的市场潜力和发展前景。
据礼来公布的数据，阿尔茨海默病引起的痴呆是最常见的痴呆形式，占所有痴呆病例的60%-80%。目前，全世界有超过5500万痴呆症患者，预计到2050年，这一数字将增加到近1.39亿。全世界每年新诊断出超过1000万例痴呆症病例，这意味着每3.2秒就有一例新病例，这极大地增加了社会和家庭的照顾负担。
近两年，这一领域有了破局的迹象，渤健和卫材共同研发的Aduhelm、Leqembi先后被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，绿谷制药的甘露特钠胶囊（GV-971，商品名：九期一）也在国内被批准上市，不过业界针对这几款药物的争议性较大，包括副作用和治疗效果等。（图片来源：企业官网、企业官方公众号）
原文标题 : 新药临床成功，礼来破局阿尔茨海默病？
