股价2天跌幅20%，PROTAC先驱怎么了？

一直以来，PROTAC技术被视为重塑小分子药物竞争格局的存在，该领域的领头羊们因此备受瞩目。

不过，PROTAC技术先驱Arvinas，似乎让市场失望了。

日前，Arvinas公布了其核心管线ARV－471二期队列扩展部分的初步结果。数据显示，ARV－471临床获益率为38％，达到主要临床终点。

面对不错的结果，公司表示将启动两项关键3期注册试验，以对药品疗效作进一步检视。

不过，资本市场对这一消息却并不感冒。11月21日，在临床数据“泄漏”当天，Arvinas股价大跌16％。

随后，公司马上安排了电话会议，跟投资者沟通了相应的情况。面对诚恳的管理层，二级市场非常给面子，11月22日，Arvinas股价再次下跌5．52％。

看起来，市场从“亮眼”的临床数据背后，嗅到了不一样的味道。

／ 01 ／被寄予厚望的PROTAC先驱

提到Arvinas，大致会想到PROTAC。

因为Arvinas是由PROTAC概念的提出者Craig M． Crews教授创办的Biotech，其也是PROTAC领域的先驱。

PROTAC的中文名为蛋白水解靶向嵌合体，是一种双功能分子。它由三部分构成，一个靶向目标蛋白（POI）的配体、一个招募E3泛素连接酶配体、一个将二者连接起来的连接子。

PROTAC技术的作用像是“红娘”，为致病靶点和E3连接酶牵线搭桥，二者互相靠近泛素化后，会被蛋白酶体识别并降解。

引领PROTAC技术潮流的，正是上文提到的ARV－471。作为一款蛋白质降解剂，ARV－471可结合E3泛素连接酶和雌激素受体（ER），被视为乳腺癌治疗领域的新希望。

当前，ER阳性／ HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗金标准，是ER降解剂氟维司群。

虽然氟维司群已经验证了ER降解作为治疗干预措施的重要性，但在氟维司群治疗六个月后，与基线水平相比ER依然可以保留高达50％，这为更有效的ER降解剂提供了机会。

对此，ARV－471展现了强悍的战斗力。根据临床Ⅰ期临床试验中期结果，ARV－471在平均接受过5种前期疗法治疗的ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者中，能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平：

平均将ER水平降低62％，最多降低接近90％。

而且，ARV－471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果，意味着受众群体规模会极其广泛。

这一临床数据公布后，Arvinas公司股价在一天之内大涨95．06％。Arvinas让人们首次真正看到了PROTAC小分子药物广阔的临床前景。

／ 02 ／并不“出众”的ARV－471

如今看来，ARV－471没能满足市场的期待。正如上文所说，面对公司最新公布的临床数据，投资者用脚投票。

也可以理解，因为从Arvinas公布的数据来看，ARV－471战斗力并没有那么强悍。

一方面，其针对携带ESR1突变的肿瘤患者，与ESR1野生型肿瘤患者的临床获益率差异极大，前者高达51．2％，后者仅有20％。这一结果，或使得ARV－471针对ESR1突变患者受众群体的“广度”或许会受到影响。

另一方面，其似乎存在潜在的安全性问题。数据显示，在200mg队列中，有1例因治疗中出现不良事件而停药；在500毫克队列中，有2次停药和3次剂量减少。

而根据此次临床数据，ARV－471与其它竞品相比，优势并不明显。就拿路途坎坷的SERD药物来说，ARV－471只能展现微弱的优势。

目前，SERD药物中，进度最快的Radius公司的RAD1902，针对全人群和ESR1突变患者的无进展生存期分别为2．79个月、3．78个月；

ARV－471低剂量组针对全人群和ESR1突变患者的无进展生存期，则分别为3．5个月和5．5个月。

而如果相较于ER共价拮抗剂，ARV－471可能处于劣势地位。根据卫材在今年年初公布的其ERα共价拮抗剂H3B－6545的早期数据，H3B－6545针对全人群的无进展生存期为5．1个月。