有多少企业可以分一杯羹？
2022年5月，曾经的神经药物大厂商辉瑞，正在以一纸116亿美金的协议杀回这个领域、一时间，这个行动成为了各大医疗媒体的头条。
而另一边，凭借神经药物从biotech逐渐成长为pharma的渤健，非但没从AD药物Aduhelm中获益，而且还落得满身伤痕，在未来一段时间，它可能都将因此受到“惩罚”。
诚然，Aduhelm所在的CNS（中枢神经系统）药物类别，是如今神经药物里难以攻坚的领域。按照一般定义，神经系统疾病分为了中枢神经系统疾病和周围及植物神经系统疾病。前者又分为神经发育性疾病、神经退行性疾病和精神疾病。
上世纪，抗精神疾病药物浪潮的兴起，让各大药厂相继成立了神经科学业务。但好景不长，因为易摘的果子所剩不多且CNS疾病大多机制不明，该领域的药物研发进入了停滞阶段。随之而来的，是药厂们相继撤出，转向投入肿瘤和免疫领域。
新时代的兴起，遮掩了另一个时代的迟暮。尽管这期间出现过短暂的回光返照，但总体来看，大厂的撤出，已经让CNS药物开发相对沉寂，只有寥寥数家企业还在坚持。
而当政策、大量资本的关注积攒到一定阶段，当研究有所突破，眼下这两年，CNS药物研发终于走到了爆发前夜。业内认为，未来，这将不是一个千亿级的蓝海，而是万亿级的。罗氏的CEO也喊话：“21世纪的20年代，神经科学会像肿瘤学一样取得巨大进步。”
未来十年，神经科学的发展会迎来重要转折点，似乎已成为业内公认。只是，难度依旧在，CNS药物研发不足其他药物研发成功率一半仍是事实，而坚守者亦如渤健，还在为刚开发出来的AD药物不断争取商业利益。
当长夜逐渐露白，现下这个被资本追捧，看起来会拥有灿烂春天的蓝海市场，又会有多少企业可以在里头遨游呢？
从市场繁荣到辉煌暂落，CNS缘何如此？
2018年之前，CNS药物的发展并非线性。而并不平坦的发展道路背后，是CNS药物与身俱来的开发难度所致。
1895年，Ehrlich博士在研究染料时意外发现了“血脑屏障”现象、五年后，“血脑屏障”这一概念被正式提出，并进入了验证阶段。
经过近20年的研究，对于脑部和外周组织间存在血脑屏障这一事实得到了广泛认可。只是，当时尚未有人知道形成该屏障的原因。时间进入20世纪60年代，随着电子显微镜出现，人类得以观察血脑屏障这一现象。
日后，血脑屏障的发现和研究，让入脑药物的开发有了可能。1980年至1990年，得益于受体理论和分子结构分析技术的进步，以抑郁症为代表的精神类疾病，成为了CNS药物领域最早的突破。
事实上，CNS药物一旦研制成功，收益极高。究其原因，是市场需求量大及依赖性（成瘾性）强。由于精神疾病难以治愈，患者只能不断长期服药缓解症状，甚至终身服药。
因此，当抗精神病药物浪潮兴起，当时的辉瑞、阿斯利康和百时美施贵宝（BMS）等企业都建立起了数十亿美元的神经疾病学业务。
但好景不长，由于缺乏对疾病机制的认知，开发的药物往往只能缓解临床症状。且由于易摘的果子逐渐缺乏，CNS领域的药物开发，出现了阻滞。
此消彼长。同一时间，随着上世纪七八十年代起，美国NIH（美国国立卫生研究院）加大对肿瘤和HIV等领域的基础科研投入，肿瘤和免疫药物在沉淀数十年后成为了各大药厂的香饽饽。
不过，在此期间，这些大药厂并没有放弃CNS管线，而是执着于创新药物的开发。这与政府的鼎力支持分不开。
21世纪第一个十年，政府主导的资助又开始转向神经学领域。当80多亿美金的砸下——这是90年代的近10倍，为CNS创新药物发展积蓄了力量，但难题并非一下就能解决。
从机制不明、到动物模型难验证、临床开发难，每一项都是CNS药物开发的拦路虎。一家又一家的企业感受到了挫败。
从Nature Reviews Drug Discovery?的数据来看，从1990年到2012年间，进入临床Ⅰ期的肿瘤药物占比总体趋势增高，而CNS药物则从11％下降到了7％，进入临床Ⅲ期的更是进一步降低。
若以AD为例，Cummings等人2014年所著的研究论文《阿尔茨海默病药物开发管线：候选者少，失败频繁》所示，2002年至2012年期间进行的413项AD临床试验，总体成功率仅为0．4％，结果令人吃惊。
辉瑞的情况也如此。2014年之前，辉瑞一直是CNS领域的第一大厂商，即使2014年后被渤健超越，但渤健依旧难以撼动辉瑞老大哥的位置。然而，在2018年之前的那几年，辉瑞治疗AD和亨廷顿氏症的药物都无一例外失败了。
随着失败案例越来越多，投资CNS管线的风险就愈来愈大。而当肿瘤新药不断看到新前景，且过往CNS药物不断专利到期，辉瑞开发管线的优先级不得不调整，并裁员了300位员工。
同样的，2018年至2019年间，BMS、葛兰素史克（GSK）、安进、阿斯利康等大药厂或是选择削减CNS药物投资计划或是直接退出，CNS药物开发又迎来了低谷时期。
尽管从数据来看，2010年至2019年，FDA批准的CNS药物占到12％，仅次于肿瘤和感染，但大部分新药都是基于老靶点的me better。当资本大量注入，换回的却是如此结果，悲观的情绪已经在CNS领域蔓延。
危机中重生，CNS负重前行
不过，有人退出，也有人选择坚守。只是有数据显示，全球18家制药巨头中，只有不到一半企业还在布局神经药物科学领域。
危机往往伴随着机遇。虽然入局者寥寥无几，但一场新的爆发已经开始酝酿。究其原因，是CNS药物开发策略调整，以及技术突飞猛进的催化。
一方面，药物开发策略尤其是PDD重回药物研发者的视野，在AD、PD（帕金森）等机制尚不清楚的领域，正发挥着重要作用。
过往，药物的开发过多是基于靶点发现，强调机制优先的TDD策略。而现在，PDD的开发策略以靶点不可知为前提，基于表型获得药物活性分子和全新机制的创新疗法。而基因治疗、RNA技术甚至是AI技术和成像技术等生物技术的创新，则可以辅助PDD，从而扭转CNS药物开发的困局，让创新药物有了可能。
此外，针对动物模型可靠性低问题，不少研究人员已经转向通过人体干细胞来测试新疗法。
另一方面，一批高质量的科技成果相继出现和转化、AD和PD（帕金森）药物的临床进展，一下子刺激了美国CNS领域的发展，尤其是2020年帕金森重磅新药Kynmobi获得FDA批准上市，让业内为之沸腾。彼时，渤健的AD新药离上市也只差最后一步。
从2020年开始的十年，将是神经科学领域发展迅猛的十年。有数据预计，2020年全球CNS药物的销售估计在860亿美金，到2026年这一数字将增长到1400亿美金。
也是从这一年起，大量投资涌入，且是过去十年中投资数额最高，总额超过23．2亿美元。在这个投资大潮里，一批新兴的biotech悄然成长。
过往，业内的目光都聚焦在大药厂身上，而现在，这些以创新为生的biotech，日后将成长为大药厂回归该领域的得力助手。
走在前头的Biohaven，在这个月里，就被辉瑞以116亿美金溢价收购，成为今年迄今为止最大的生物技术收购，也是辉瑞自2019年退出CNS领域后，最大的收购交易。业内一些声音指出，此举是辉瑞重回该领域的一大标志。
事实上，在当初退出CNS领域后，辉瑞选择了设立风险基金以投资该领域。而从新冠疫苗获得巨大财富后，辉瑞又有了资本加大投入。去年，硅谷银行的分析师就预计辉瑞到2022年，将有1750亿美元的并购火力。
在收购之前，辉瑞与Biohaven早已是合作关系。只是六个月后，辉瑞想要得更多，才有了这次大手笔的收购。
辉瑞的重金出手，源自Biohaven两款偏头痛药物Rimegepant和Zavegepant。虽然这两者都是Biohaven从BMS收购而来，但在2020年，前者就获得FDA批准上市。两年不到，该药已经卖出了5．26亿美元。
而这家在2017年就上市的biotech企业，自此放弃了独立成长为biopharma的道路。不过，效果立竿见影。自去年11月份下跌超过40％后，因为收购，Biohaven的股价飙升了70％。
不同的选择，会有不同的出路。业内传出三星要收购渤健后，此消息最终被认定不实。尽管很难定论哪条路未来会走向光明，但眼下依旧在死磕CNS的渤健，相比Biohaven，日子的确不太好过。
2021年，渤健的AD新药Aduhelm上市。只是，这款本该给渤健带来收益的药物，却似乎正在惩罚这家将自己开发出来的企业。
产品放弃欧洲上市，美国CMS又在限制其医保覆盖，其他畅销产品收入下滑……种种不顺，都导致了渤健内部关系十分紧张。最终，渤健首席医疗官和首席执行官“被迫”离职，公司裁员近九分之一。
渤健上一次如此重组，还是在2015年年底。那时，渤健裁员是为举全司之力开发Aduhelm，而现在却不得不“自食其果”，令人唏嘘。
渤健之外，礼来和罗氏同样在AD领域百折不挠。
lanabecestat失败之后，礼来曾在该领域沉默许久。随后取而代之的，是单抗solanezumab成为礼来的新“明星”。不过，该产品在2016年第三次Ⅲ期临床失败，让礼来股价遭受重创。
事实上，在AD药物开发中，Ⅲ期临床开发往往是极大的考验。罗氏也曾多次在此折戟又重新站起。此前，罗氏gantenerumab的一项大型III期临床研究（SCarlet RoAD）失败后，很快就又开启新的III期临床研究。
眼下，礼来和罗氏都有AD新药来到上市的最后关头。而自渤健的新药获批后，很多企业都按捺不住急切的心情。2021年7月，BMS也重新回归，以22亿美金收购了一款Tau蛋白抗体的AD药物。
作为新药研发“黑洞”，AD素来是CNS里药物最难开发的一个。坚守者的曲折，属实证明了CNS药物开发尽管重新获得关注，但依旧充满艰难险阻。渤健Aduhelm的上市，虽然争议颇多，但没有率先闯关的它在审批和商业化上的探路，CNS药物开发领域的星星之火，或许还难以有燎原之势。
火刚烧到国内，融资井喷
海外CNS药物开发的这把火，在中国燃起时并不算晚。只不过，中国以往更多是集中在CNS里的精神性疾病领域，开发神经兴奋类药物，且更多是仿制药。
前瞻网的数据显示，截至2020年上半年，中国公立医院神经系统药物销售金额为410．2亿元。其中，占比最多的三款分别是兴奋类药物，麻醉类药物，以及精神安定类药物，代表性的产品为奥拉西坦、丙泊酚和右美托咪定。
而这些药物背后的开发者，皆是中国已经上市的传统制药企业，诸如恒瑞医药、华北制药、哈药股份、鲁抗医药、以及科伦药业等。
事实上，在神经系统领域，国产关于镇痛、麻醉和脑卒中的产品都不算少。而在抗癫痫、抗抑郁等精神性疾病，则是长期被外企被主导，本土企业更多是朝着仿制进军。
以抗抑郁药物为例。目前，抑郁与焦虑药物销量占CNS药物45％。在我国，抗抑郁药物则占CNS药物市场份额的20％以上。不过，辉瑞、礼来、GSK和灵北制药等重磅产品进入市场已经是上世纪八九十年代，随后因为专利到期，仿制药巨头纷至沓来。
只是，具有差异化的新一代抗抑郁药物迟迟未能问世，这背后与头部玩家当年或是放弃CNS管线或是削减投资有关系。
由于外企原研药领先进入市场的时间优越性，中国抗抑郁药市场近90％份额一直被外企占据。2019年，辉瑞、灵北和礼来依旧盘踞抗抑郁药物市场前三的位置，市场份额超过10％。如今，恩华药业、山东京卫、科伦药业、京新药业、华海药业以及成都奥邦等本土企业已经快速追赶，市场格局早已发生变化。
在抗抑郁、抗癫痫等药物领域，国产替代已成趋势。有投资人表示，综合药监局的批件数量和其他数据来源，2019年中国销售前20名的神经系统药物，年销售额大概在10至60亿元之间。其中，中国本土包揽了TOP10，且几乎是仿制药的天下。
Nature Reviews Drug Discovery?的数据则显示，国内在研的FIC药物里，肿瘤药物已经占到2／3，神经系统药物仅占到5％。而以AD、PD为主的退行性疾病药物开发，则还在被全社会所期待。
2012年，有投资人回国时发现，彼时以及接下来的三四年时间里，面对千亿级别的CNS药物蓝海市场，国内却少有人耕耘。“更别说在研发针对AD、PD药物的公司，几乎没看见一家相关企业。”
这是过去中国CNS药物开发的一个缩影。
事实上，围绕着CNS药物开发，宁丹新药CEO王鹏就曾在一场活动上指出，这么多年来，很多人对CNS药物是有偏见的。“大家都说这个领域失败率大，难度高，也不如肿瘤火，融资困难。”他坦言，“我觉得缺乏资金和成功率低是鸡和蛋的关系。但我们也相信有好的机遇，随着精准医疗和转化医学的发展，研发成功率低的现实正在逐步被改善。”
转变发生在前两年，海外AD、PD药物等临床进展，不仅刺激了美国市场，也带动了中国市场发展。
投资在不断升温，国内也涌现了不少初创企业。浩悦资本的统计数据显示，过去一年，国内就有约20家专注在CNS领域的企业完成融资，涵盖天使轮到C轮融资，融资金额最高达数亿元。
不过，即便融资不断升温，CNS也在重回投资人和企业视野，但在上述投资人看来，中国仍旧缺乏创新产品、有全球竞争力的CNS公司和团队。
“尽管过往医药界在脑卒中和AD药物的研发方面相对投入较多，但仍有很多的神经、精神疾病，在过去十几年甚至二十年没有任何新药。”他说，“虽然，现阶段（CNS）新药研发上的微创新，在中国也是非常有益。但长期来说，项目立项的时候还是需要以临床未解决的需求为导向，关注first－in－class和best－in－class的产品，才能在将来带来更好的商业价值。”
王鹏带领的宁丹新药，去年就完成了7千万元的A轮融资。而其开发的产品先必新?则成为全球脑卒中治疗领域近5年来唯一获批上市销售的创新药。在他看来，在神经药物领域，尤其是脑卒中领域，虽然现在不受重视，但有更大的机会可以做到全球领先。
在这个对哪家企业而言，难度都差不多的赛道上，谁都有机会做到全球第一，这正是CNS药物开发的特点。
打头阵的AD新药，已经在撕开这无尽黑夜。有讨论说，渤健AD药物的争议点，可能不是理论不成立，而是临床设计的问题，所以业内对后来者礼来和罗氏都抱有期待。后者刚刚经历了Tigit开发的大败局，AD新药则顺理成章地成为其重振信心的强心剂。
实际上，相较其他药物，CNS药物研发失败更是常态。但失败往往带来经验，有业内人士就坦言，此前在一场会议上，看到礼来公布其失败的临床结果。虽然结果令人失望，但全场的听众皆起立鼓掌。
从失败中汲取前进的力量，驱动着当下CNS药物企业不断突破。而当黑夜逐渐褪去，将会有更多CNS药物企业在千亿蓝海里占得一席之地。
原文标题 : 辉瑞重金杀回背后，暗藏千亿蓝海市场
