用抗生素利福平阻止突变小鼠中与 C9orf72 相关的失智

阿尔茨海默病
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肌萎缩性脊髓侧索硬化症及额颞叶失智等疾病,目前还没有治愈的方法。

《医学快讯》5月23日消息

大阪公立大学(Osaka Metropolitan University)的科学家们通过研究抗生素利福平对转基因小鼠的影响,在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和另一种大脑疾病额颞叶失智(FTD)的预防方面迈出了重要的一步。他们的论文发表在《生物医学》(Biomedicines)杂志上。

研究于2022年5月6日发表在《Biomedicines》(最新影响因子:6.081)杂志上

“导致额颞叶失智和肌萎缩性侧索硬化症的主要原因是 C9orf72 基因非编码区域的六核苷酸重复扩增(HRE),”首席研究员 Takami Tomiyama 教授说。这种突变通过功能丧失或毒性功能突变导致神经变性。“功能丧失突变表现为一种称为 G-四链体的核酸结构的形成,该结构阻断 C9orf72 的转录。“毒性功能增益突变表现为 RNA 病灶、毒性 RNA 聚集体和二肽重复蛋白(DPR)的形成,” Tomiyama 教授解释道。 G-四链体和 DPR 共同进一步加速RNA结合蛋白(如TDP-43)的聚集,导致神经变性。

利福平是一种减缓细菌 RNA 产生的抗生素,它通常与其他抗生素联合给药。通过检查利福平对 RNA 病灶、DPR 和 TDP-43 内含物形成的影响,研究团队确定了其预防 FTD 和 ALS 的潜力。他们用含有 500 个六核苷酸重复扩增的人 C9orf72 基因对小鼠进行利福平鼻腔给药。然后,在检查小鼠的脑组织之前,研究小组通过观察它们逃离迷宫的能力来评估它们的认知功能。

利福平治疗可显著改善转基因c9orf72小鼠的认知功能和记忆功能

结果表明,经鼻用利福平治疗显著改善小鼠的认知功能和记忆。它极大地抑制了脑组织中蛋白质聚集物组成的细胞质包涵体的形成。利福平还削弱了含有 G-四联体的 RNA 病灶的形成,尽管其作用机制尚不清楚。此外,突触丢失、神经元丢失和小胶质细胞活化也被利福平治疗减弱。

这项研究是研究人员关于利福平在神经障碍预防方面影响的一系列文章中的最新一篇。Tomiyama 教授总结道:“我们之前已经在模型小鼠身上证明,鼻腔给利福平可以有效地对抗失智症,如阿尔茨海默病、与 tau 蛋白相关的额颞叶失智和路易体失智。然而,这一次,人们发现它对由 C9orf72 基因引起的 FTD 和 ALS 的发病和发展也有效。利福平可能是预防神经退行性疾病的广泛有效药物。”

参考文献

Source:Osaka Metropolitan University

Stopping C9orf72-linked dementia in mutant mice with antibiotic rifampicin

Reference:

Yukari Hatanaka et al, C9orf72 Hexanucleotide Repeat Expansion-Related Neuropathology Is Attenuated by Nasal Rifampicin in Mice, Biomedicines (2022). DOI: 10.3390/biomedicines10051080

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       原文标题 : 用抗生素利福平阻止突变小鼠中与 C9orf72 相关的失智

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