发现炎症的“生长端”

阿尔茨海默病
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来自波恩大学和科隆大学的研究人员观察到危险传感器 NLRP3 是如何像线一样拉长自身的。

波恩大学5月13日消息

发红、肿胀、疼痛——这些都是炎症的迹象。它用于保护身体免受病原体或外来物质的侵害。波恩大学(University of Bonn)和科隆大学(University of Cologne)的研究人员能够证明,一种重要的传感器蛋白的炎症反应在特定的空间方向上进行。这一发现有可能在“生长端”阻止炎症,从而阻止慢性炎症性疾病。该研究现已发表在《科学进展》(Science Advances)杂志上。

研究于2022年5月13日发表在《Science Advances》(最新影响因子:14.136)杂志上

如果细菌或病毒攻击活细胞或其中出现其他外来物质,则会激活缩写为 NLRP3 的危险传感器。波恩大学医院结构生物学研究所的 Matthias Geyer 教授说:“大脑中阿尔茨海默病特征的蛋白质沉积物,即所谓的 β-淀粉样蛋白斑块,也可以启动 NLRP3。”参考早期的研究,正如研究人员先前的这些研究所表明的那样,这种反应越来越多地为自身提供燃料:由 NLRP3 引发的炎症反应促进了 β-淀粉样蛋白斑块的进一步沉积,并显著促进了疾病进程。

一旦被激活,几个 NLRP3 蛋白就会相互连接,从而形成一个线状结构的细胞核,越来越多的蛋白质聚集在该细胞核上。“一旦出现大约十几个 NLRP3 分子,反应就会开始,” Geyer 报告说。理论上,无限数量的 NLRP3 分子可以连接在一起,并将线状结构(科学上称为“细丝” )延伸得越来越远。Geyer 教授团队的 Inga Hochheiser 现在已经能够展示这种细丝生长并继续扩展的方向。“我们能够使用低温电子显微镜获得这些见解。这种方法可以以高达 80,000 倍的放大率观察蛋白质分子,从而使它们直接可见,” Hochheiser 说。

Inga Hochheiser 博士和波恩大学医院结构生物学研究所所长 Matthias Geyer 教授

显微镜下线状结构的“静止图像”

科学家以微小的步骤将从细胞中分离出来的 NLRP3 淋在样品载体上,然后将这种混合物快速冷冻。这为研究人员提供了一种低温电子显微镜下的“静止图像”。NLRP3 分子并排排列的新出现的线状结构因此被可视化。“这些单独的图像可以理解细丝是如何伸长的,就像在电影中一样,”

Hochheiser 说。由于分子在像下毛毛雨样落在样品载体上的方式不同,因此可以在显微镜下从不同的角度看到它们。这些不同的视图可以在计算机上组合起来,形成三维图像。结果表明,细丝仅在一个方向上形成。“这使我们能够看到炎症结构的一部分,并逐步解读生长方向,”领导这项研究的 Geyer 教授说,他是波恩大学卓越免疫传感集群2和跨学科研究领域“生命与健康”的成员。

电子显微照片 - 危险传感器 NLRP3 与其信号蛋白之间的连接处,以放大倍数显示,计算出的蛋白质结构

阻止慢性炎症性疾病

“技术挑战是找到线状结构中的过渡并使其在图像中可见。"科隆大学生物化学研究所的 Elmar Behrmann 教授说。"新发现现在使我们能够使用抗体或药物针对炎症反应的生长端," Hochheiser 解释说。这使研究人员更接近他们的目标,即阻止炎症结构的进一步积聚,从而对抗慢性炎症。

参考文献

Source:University of Bonn

'Growing end' of inflammation discovered

Reference:

Inga V. Hochheiser, Heide Behrmann, Gregor Hagelueken, Juan F. Rodríguez-Alcázar, Anja Kopp, Eicke Latz, Elmar Behrmann, Matthias Geyer. Directionality of PYD filament growth determined by the transition of NLRP3 nucleation seeds to ASC elongation. Science Advances, 2022; 8 (19) DOI: 10.1126/sciadv.abn7583

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       原文标题 : 发现炎症的“生长端”

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