人们常说一点儿压力对你有好处。现在，科学家们的一项最新研究已经表明，细胞可能也是同样的情况，并揭示了一种新发现的机制，可能有助于防止在失智症中常见的蛋白质缠结的堆积。
剑桥大学5月6日消息
阿尔茨海默病和帕金森病等疾病（统称为神经退行性疾病）的一个特征是错误折叠蛋白质的堆积。这些蛋白质，比如阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白和 tau 蛋白，会形成“聚集体”，对大脑中的神经细胞造成不可逆转的损害。
蛋白质折叠在人体内是一个正常的过程，在健康的个体中，细胞进行某种形式的质量控制，以确保蛋白质正确折叠，而错误折叠的蛋白质会被破坏。但在神经退行性疾病中，这个系统会受到损害，并可能带来毁灭性的后果。
随着全球人口老龄化，越来越多的人被诊断为失智症，使寻找有效的药物变得更加迫切。然而，进展缓慢，目前还没有药物可以防止或消除聚集物的积累。
英国失智症研究所
在近日发表在《自然－通讯》（Nature Communications）上的一项研究中，剑桥大学（University of Cambridge）英国失智症研究所（UK DRI）的科学家们领导的一个团队发现了一种新的机制，似乎可以逆转聚集物的积累，不是通过完全消除它们，而是通过“重新折叠”它们。
研究于2022年5月6日发表在《Nature Communications》（最新影响因子：14．919）杂志上
剑桥大学英国失智症研究所的 Edward Avezov 博士解释说：“就像我们因繁重的工作而感到压力一样，如果细胞被要求生产大量的蛋白质，它们也会感到‘压力’。”
Edward Avezov 博士
“造成这种情况的原因有很多，例如当它们产生抗体以应对感染时。我们专注于一种称为内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）的细胞成分，它负责产生大约三分之一的蛋白质，并假设这种压力可能会导致错误折叠。”
内质网（ER）是在哺乳动物细胞中发现的一种膜结构。它执行许多重要的功能，包括合成、折叠、修饰和运输细胞表面或外部所需的蛋白质。Avezov 博士和他的同事们假设，对内质网施加压力可能会导致蛋白质错误折叠和聚集，减少其正确发挥功能的能力，从而导致聚集增加。
内质网
他们惊讶地发现事实正好相反。
Avezov 博士说：“我们惊讶地发现，对细胞施加压力实际上消除了聚集体，不是通过降解或清除它们，而是通过拆开聚集体，可能使它们正确地折叠。”
“如果我们能够找到一种方法来唤醒这种机制，而不会给细胞带来太多压力（这可能造成的损害大于好处）那么我们可能会找到一种治疗一些失智症的方法。”
这种机制的主要成分似乎是一种称为热休克蛋白 （HSP） 的蛋白质，其中更多的蛋白质是在细胞暴露于高于其正常生长温度的温度时产生的，并对压力作出反应。
Avezov 博士推测，这可能有助于解释失智症研究领域中一个更不寻常的观察结果。“最近有一些关于斯堪的纳维亚国家（北欧国家）经常洗桑拿浴的人的研究表明，他们患失智症的风险可能更低。一种可能的解释是，这种轻微的压力触发了热休克蛋白的更高活性，帮助纠正缠结的蛋白质。”
以前阻碍这一领域研究的因素之一是无法在活细胞中观察这些过程。该团队与来自宾夕法尼亚州立大学（Pennsylvania State University）和阿尔加维大学（University of Algarve）的团队合作，开发了一种技术，使他们能够检测活细胞中的蛋白质错误折叠。它依赖于在纳秒（十亿分之一秒）尺度上测量一种发光化学物质的光模式。
该研究的主要作者之一、来自葡萄牙阿尔加维大学的 Eduardo Melo 教授说：“令人着迷的是，在激光显微镜下以纳秒尺度测量我们的探针的荧光寿命，让细胞内原本不可见的聚集物变得明显起来。”
这项研究得到了英国失智症研究所（UK Dementia Research Institute）的支持，该研究所得到了英国医学研究委员会（Medical Research Council）、英国阿尔茨海默病协会（Alzheimer＇s Society）和英国阿尔茨海默病研究所（Alzheimer＇s Research UK）以及葡萄牙科学技术基金会（Portuguese Foundation for Science and Technology）的资助。
参考文献
Source：University of Cambridge
‘Stressed’ cells offer clues to eliminating build－up of toxic proteins in dementia
Reference：
Eduardo Pinho Melo， Tasuku Konno， Ilaria Farace， Mosab Ali Awadelkareem， Lise R． Skov， Fernando Teodoro， Teresa P． Sancho， Adrienne W． Paton， James C． Paton， Matthew Fares， Pedro M． R． Paulo， Xin Zhang， Edward Avezov． Stress－induced protein disaggregation in the endoplasmic reticulum catalysed by BiP． Nature Communications， 2022； 13 （1） DOI： 10．1038／s41467－022－30238－2
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原文标题 : “受压”细胞提供了消除失智症中有毒蛋白质积聚的线索
