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前言
食管癌（EC）是全球第六大癌症相关死亡原因，估计每年新增50万例，五年内总生存率为20％。两种主要的组织学类型是食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）。虽然ESSC占全球所有EC病例的85％以上，但肥胖和不受控制的胃食管反流导致EAC显著增加。事实上，在西方世界的几个地区，后者的发病率和死亡率已经超过了ESSC。虽然ESCC和EAC越来越被认为是两种不同的疾病，具有不同的分子模式和风险因素，但多年来，它们一直得到类似的治疗。二者均在早期通过手术切除进行治疗，晚期通过新辅助化疗（放疗）治疗后再进行局部手术。
在过去的几十年里，EC的治疗经历了多种变化。但对于晚期肿瘤阶段，EC患者的总体生存率仍然很低。在这个方向上，目前正在评估多种免疫疗法的靶向药物。抗人表皮生长因子受体－2（HER－2）单克隆抗体用于HER2＋肿瘤，主要是高分化腺癌，目前正在新辅助环境中进行评估。与常规化疗相比，免疫检查点抑制剂Nivolumab和pembrolizumab在重度进展性疾病的治疗前表现出生存优势。最近， nivolumab在治疗性辅助环境下显示出非常有希望的结果，主要提高了食管鳞状细胞癌的无病生存率。几项正在进行的试验正在研究局部晚期EC术前应用的新型靶向药物。此外，其他免疫调节方法，如肽疫苗和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）目前正在开发中，免疫疗法已越来越多地纳入临床实践。
食管鳞状细胞癌的免疫治疗
程序性死亡配体1（PD－L1）在多达40－50％的ESCC中表达，pembrolizumab和nivolumab等PD－1抑制剂在ESCC中已显示出有希望的结果。
在多中心、随机Ib期的KEYNOTE－028试验中治疗PD－L1阳性EC患者，其中78％为ESSC。Pembrolizumab显示出持久的抗肿瘤活性，没有任何相关毒性。中位无进展生存期（PFS）为1．8个月（95％ CI，1．7－2．9），中位OS为7个月（95％ CI，4．3－17．7）。
在KEYNOTE－590试验中，比较了Pembrolizumab加化疗与单纯化疗在273例局部晚期／不可切除或转移（包括ESCC）患者中的疗效和安全性。Pembrolizumab加化疗提供了更好的OS，中位数分别为13．9个月和8．8个月（p＜0．0001）。两种治疗方法的安全性都可以接受。在KEYNOTE－181 III期试验中比较了pembrolizumab和化疗，pembrolizumab组的中位OS为8．2个月，而化疗为7．1个月（p＝0．0095）。
在ATTRACTION－1 II期试验中，评估了Nivolumab对65例对铂、紫杉烷和氟嘧啶化疗无效或不耐受的ESCC患者的疗效和安全性。Nivolumab显示出良好的安全性，29名患者（45％）的肿瘤负荷和靶病变减少，中位PFS为1．5个月（95％ CI，1．4－2．8），中位OS为10．8个月（95％ CI，7．4－13．3）。在ATTRACTION－3III期试验中，比较了nivolumab和标准化疗。Nivolumab与OS的显著改善相关，中位数为10．9个月（95％ CI，9．2－13．3），而化疗的中位数为8．4个月（95％ CI，7．2－9．9）（p＝0．019），对晚期ESCC患者具有良好的安全性。
关于新辅助治疗，最近发表的III期CheckMate577试验对794例新辅助RCT的EC患者进行了辅助性nivolumab与安慰剂的比较。结果显示，随访24．4个月后，nivolumab组的DFS显著增加（22．4个月）。在所有亚组（EC和GECJ）中都发现了nivolumab的益处，但对于ESCC，其DFS中位数为29．7个月，益处似乎更大。总体安全性良好，nivolumab组的3－4级不良事件发生率为34％，安慰剂组为32％。在中位随访两年后，nivolumab导致复发或死亡风险降低31％。
食管腺癌的免疫治疗
在EAC和GEJC患者中，免疫治疗的反应似乎取决于PD－L1 。PD－L1过表达与更好的病理反应和总体生存率相关。与ESCC一样，40％的EAC中有PD－L1表达，微卫星不稳定性（MSI）亚型中PD－L1表达更高。
在KEYNOTE－028试验中，使用Pembrolizumab治疗EAC患者的总有效率为40％。在多中心、随机I期的CheckMate－032研究中，63％（101／160）的患者患有晚期转移性EAC或胃食管结合部癌（GEJC），12％的患者报告了对nivolumab的总体响应，当与ipilimumab联合使用时，这一比例增加到24％，但毒性率更高。
在随机，III期的CheckMate－649研究中，nivolumab联合化疗用于EAC患者，证明了OS的改善（13．8 vs 11．1个月；p＜0．0001）。在KEYNOTE－590试验中，ipilimumab与化疗联合应用于晚期／不可切除的GEJ腺癌的研究，具有令人满意的应答率和可接受的毒性。
关于新辅助治疗，CheckMate－577研究是唯一发表的关于辅助免疫治疗的随机试验，包括244例EAC患者。无论淋巴结状态和PD－L1状态如何，使用nivolumab治疗的患者对比安慰剂治疗的患者在DFS方面均观察到显著的益处。对于EAC患者，nivolumab组的DFS为19．4个月，而安慰剂组为11个月（p＜0．001）。
2021 EC免疫治疗的研究现状
目前，有40多项正在进行的试验正在研究针对局部晚期EC的PD－1／PD－L1检查点抑制剂或其它靶向药物，已有14项公布了初步的结果。
PD－1／PD－L1免疫检查点抑制剂
Nivolumab与新辅助化疗（顺铂／多西紫杉醇／5FU）的联合应用正在ESCC／EAC的一期试验（NCT03914443）中进行评估，另外在II期研究（NCT03987815）中作为ESCC患者的单一药物进行评估。NCT03914443的初步结果表明，当nivolumab加入5FU／顺铂时，严重不良反应（3－4级）发生率＞50％，病理完全反应（pCR）发生率为33．3％。
Pembrolizumab与CROSS方案（卡铂／紫杉醇＋41．4Gy放化疗）的联合正在两个ESCC I／II期试验（NCT04435197，NCT03792347）中进行评估。Nivolumab和pembrolizumab也在与其他靶向药物（cetuximab，lenvatinib， relatlimab）联合进行I－II期评估。
Tislelizumab与放化疗或卡铂／紫杉醇化疗相关的研究正在三个II－III期试验（NCT04973306、NCT04974047、NCT04776590）中进行，均在ESCC的亚洲人群中进行。
另一种最近在中国获得批准的检查点抑制剂toripalimab正在进行局部晚期ESCC的几项II期研究中的评估，包括术前化疗（NCT03985670、NCT04177797、NCT04804696）或CROSS方案放化疗（NCT04888403、NCT04177875、NCT04006041、NCT04644250）。NCT03985670试验的初步结果显示，在连续服用toripalimab后，pCR检测率为36．4％。
camrelizumab对局部晚期ESCC亚洲人群的作用正在广泛研究中。在新辅助性铂／紫杉烷方案中添加camrelizumab的三个I－II期试验正在进行中（NCT03917966、NCT04506138、NCT04767295），而初步结果显示，在铂／紫杉烷和camrelizumab新辅助治疗后（ChiCTR2000028900、NCT04225364、ChiCTR1900026240、NCT03917966、ChiCTR1900023880），pCR发生率介于25–42．5％之间，严重不良事件发生率为37％。
Sintilimab、durvalumab、SHR－131和socazolimab是ESCC患者I－II期评估过程中的其他最新检查点抑制剂。唯一已知的初步结果是在II期试验（ChiCTR1900026593）中，Sintilimab报道了25％的pCR率。
其它靶向药物
最近报道了NRG Oncology／RTOG 1010 III期随机试验（NCT01196390）中，trastuzumab对局部晚期HER－2阳性EAC患者的初步结果。在新辅助化疗（卡铂／紫杉醇＋50．4Gy）中加入trastuzumab对靶向治疗组没有任何显著的DFS（19．6个月 vs 14．2个月，p＝0．85）或OS（38．5个月vs 38．9个月）益处。最近，TRAP试验显示，在接受化疗放疗和trastuzumab／pertuzumab联合治疗的HER2＋EAC患者中，pCR率为34％，总体生存率提高。
EORTC－1203－GITCG试验研究了在新辅助环境下，标准化疗与trastuzumab／pertuzumab联合治疗HER－2过表达的胃食管腺癌。同样，MATTERHORN（NCT04592913）和MONEO（NCT03979131）试验分别评估了胃和胃食管交界癌围手术期FLOT与darvolumab和atelumab的联合治疗。
抗血管内皮生长因子药物（贝伐单抗）和其他酪氨酸激酶抑制剂（阿帕替尼、sotigalimab）在EC的新辅助治疗中处于初步评估阶段（I－II期）。
EC免疫治疗的未来前景与挑战
靶向肿瘤微环境
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）作为宿主抵抗实体瘤的防御机制的一部分，发挥着重要作用。每一种肿瘤都有其特定的TME以及不同数量和类型的TIL，TIL的存在与更好的长期预后和免疫治疗反应的改善相关。在TME中发现了许多不同类型的淋巴细胞，反映了肿瘤抗原性和宿主免疫反应之间的复杂相互作用。间质和肿瘤边缘CD8＋浸润增加与EC患者更好的OS和DFS相关，尤其是EAC患者。治疗前M2巨噬细胞浸润与ESCC患者的化疗反应不良和DFS缩短有关。
细胞TME除了其独特的免疫特征外，还具有治疗潜力。目前，NeoTIL ACT是一项针对复发或转移性实体瘤患者的正在进行的I期临床试验（NCT04643574），其基础是先进行去淋巴化疗，然后进行低剂量放疗，并输注富含肿瘤抗原特异性的自体扩增TIL（NeoTIL）。虽然这项研究是最近才开始的（2021年），但在严重预治疗的肿瘤患者中，在晚期转移性疾病的情况下，它是非常有希望的。
癌症疫苗和CAR－T细胞治疗
长期以来，癌症疫苗一直是人类治愈癌症的希望之一。然而，即使在同一类型的肿瘤中，由于抗原性可变和显著的突变负荷，开发高效的癌症疫苗仍然是一个挑战。
DC疫苗最近在40名接受放疗和手术的EC患者的随机研究中进行了测试。与仅接受放疗和手术治疗的患者相比，疫苗实验组不仅显示出显著增强的免疫应答（更高的循环IL－2、IL－12和INF－γ，以及CD8＋细胞毒性细胞），而且2年生存率也更好。
类似地，由肿瘤裂解物中提取的抗原制成的肽疫苗旨在刺激和激活宿主的细胞毒性T细胞，增强天然抗肿瘤活性。最近的数据表明，术前使用肽疫苗（如NY－ESO－1、S－588410、其他多肽疫苗）治疗的ESCC患者的免疫反应显著增强，且具有可接受的安全性。目前正在进行的几项试验正在评估ESCC佐剂和转移环境中的肽疫苗（NTC01697527，NCT00995358）。
CAR T细胞疗法是另一种有效的免疫治疗方法，旨在通过基因工程自然杀伤T细胞来靶向特定的肿瘤抗原。虽然在血液系统恶性肿瘤中已经显示出了有希望的结果，但在实体瘤环境中的效果仍有待观察。
小结
食管癌治疗目前已进入了一个新时代，免疫治疗药物越来越多地被用来补充甚至取代经典的细胞毒性药物。免疫治疗是一个复杂、迷人且可能改变临床实践的癌症研究领域，新型疗法呈指数级增长（免疫检查点抑制剂、过继性TIL、癌症疫苗、CAR－T细胞疗法）。
总之，目前EC的肿瘤免疫治疗的前景非常看好。在未来几年，随着更多的临床试验提供大量令人振奋的数据，有望为食管癌患者提供更好的治疗选择和预后改善。
参考文献：
1． Immunotherapy for Esophageal Cancer：State－of－the Art in 2021． Cancers （Basel）． 2022 Feb； 14（3）： 554．
原文标题 : 2021食管癌的免疫治疗最新进展
