新型ICI的临床现状

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前言

免疫检查点抑制剂(ICIs)的成功,尤其是程序性死亡受体-1(PD-1)和其配体(PD-L1),以及抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)的抑制剂,彻底改变了实体瘤的治疗选择。

然而,PD-1的治疗仍然只有10-30%的患者表现出长期,持久的反应,大多数人群缺乏响应,还有获得性耐药以及免疫相关不良事件(IRAE)也是巨大的障碍。克服PD-1治疗局限性的机制之一是针对与肿瘤微环境相关的其他免疫检查点,如LAG-3、TIGIT、TIM-3、VISTA、B7-H3、ICOS和BTLA,这些新型的免疫检查点是治疗实体瘤可行且有前景的选择,目前多项临床试验正在积极研究中。

新型检查点概况

这些新型检查点分布在不同的免疫细胞表面,拥有不同的配体和作用机制,下表罗列了这些新型检查点的基本概况。

目前已有多家制药公司布局这些新型检查点的靶向药物研发,其中LAG-3, TIGIT,TIM-3竞争尤其火热。

LAG-3

LAG-3在结构上与CD4相似,有四个细胞外区域。主要表达于活化的CD4+和CD8+T细胞、调节性T细胞(Treg)和自然杀伤(NK)细胞,以及B细胞和浆细胞样树突状细胞(DC)。LAG-3的配体为主要组织相容性复合物II(MHC-II)以及galectin-3、LSECtin、α-synuclein和FGL1,从而诱导免疫细胞衰竭和细胞因子分泌减少。

LAG-3与PD-1的共表达,以及关于LAG-3和PD-1双重阻断的可靠临床数据,促使人们将重点放在这种联合以及其他免疫检查点抑制剂上。目前,有17种药物靶向LAG-3,涉及多种肿瘤的多种治疗组合。其中8种药物有中期或最终临床结果,9种研究药物正在进行临床试验。

1期临床研究(NCT02676869)在24例转移性黑色素瘤患者中评估了eftilagimod alpha(IMP321)联合pembrolizumab的安全性和初步疗效。这项研究包括A组剂量递增和B组剂量扩增试验,患者接受皮下注射pembrolizumab和eftilagimod alpha,每两周一次,剂量分别为1、6或30mg,A组和B组分别持续6个月和12个月。结果显示,无剂量限制性毒性(DLT),治疗耐受性良好,对治疗的响应令人鼓舞,pembrolizumab难治A组和PD-1未治疗B组患者的总有效率(ORR)分别为33%和50%。

同样,在非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌(NCT03625323)中以及转移性乳腺癌(NCT02614833)对IMP321进行了联合pembrolizumab或化疗的研究。初步结果表明,联合治疗能引起持久的免疫应答。

Relatlimab(BMS-986016)是一种靶向LAG-3的IgG4单克隆抗体,已在各种环境和药物中进行了多项研究,特别是与已获批的免疫检查点抑制剂(如nivolumab和ipilimumab)以及其他新型药物(如吲哚胺2,3-双加氧酶-1(IDO1)抑制剂、CCR2/5双拮抗剂和抗TIGIT抗体)。

最近的2/3期 RELATIVITY-047(NCT03470922)临床研究结果显示,在既往未治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中,与单用Nivolumab相比,显示了具有统计学意义和临床意义的无进展生存期(PFS)获益。在接受联合治疗的患者中,中位无进展生存期(mPFS)为10.12个月(95%CI: 6.37-15.74),显著长于接受单抗治疗的患者的4.63个月(95% CI: 3.38-5.62)。与单药治疗相比,固定剂量联合治疗没有发现新的安全信号或临床事件。

LAG-525是另一种靶向LAG-3的IgG4单克隆抗体,在一项开放标签的2期临床研究(NCT03365791)中评估了LAG-525联合spartalizumab治疗晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤的疗效。试验结果显示出良好的抗肿瘤活性,特别是在神经内分泌肿瘤、小细胞肺癌(SCLC)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中,24周时的临床受益率(CBR24)分别为0.86、0.27和0.804,达到试验主要终点。此外,针对其他肿瘤如三阴性乳腺癌(TNBC)(NCT03742349和NCT03499899)和黑色素瘤(NCT03484923)的临床试验正在进行中。

cemiplimab(REGN3767)是一种针对LAG-3的单抗,1期临床研究(NCT03005782)在晚期恶性肿瘤患者中评估了cemiplimab作为单一疗法(n=27),和与PD-1单抗(n=42)联合应用的安全性和耐受性。单一治疗组未观察到DLT,而在联合治疗组除出现3级重症肌无力外,还出现4级肌酸磷酸激酶水平升高。总的来说,两种治疗都被认为是可以耐受的。

BI 754111也是一种LAG-3的单克隆抗体,在剂量递增阶段的1期临床研究(NCT03156114)中,联合BI 754091(抗PD-1)治疗难治性实体瘤,主要终点分别为DLT、MTD和ORR。后期的生物标志物分析显示,对治疗产生部分响应(PR)或稳定疾病(SD)的患者IFN-γ基因特征分数增高。此外,在治疗前活检标本中,PD-L1基因表达高的患者对治疗效果较好。

Sym022在实体瘤或淋巴瘤的第1阶段试验(NCT0331412、NCT03489369和NCT03489343)中作为单一药物或与sym021(抗PD-1)联合治疗进行了评估。中期分析显示,在15例单药治疗和20例联合治疗的患者总,有1例未确诊PR,两组患者均显示良好的耐受性和安全性,联合治疗有1例3-4级免疫相关垂体炎。进一步的研究结果尚待公布。

MGD013是一种LAG-3和PD-1的双特异性抗体,在1期临床研究(NCT03219268)中,对其安全性、耐受性、DLT、MTD、PK/PD和抗肿瘤活性进行了评估。50例患者纳入剂量递增期,157例纳入剂量扩张期,46%和32%的患者在之前接受过免疫治疗。试验结果显示,无MTD,耐受性良好,最常见的治疗相关不良事件(TRAE)为疲劳、恶心。尽管接受过免疫治疗,但这两组患者中都有客观响应。进一步的研究结果尚待公布。

其他正在进行临床试验的药物包括:mavezelimab(MK-4280)(NCT03598608、NCT02720068和NCT03516981); TSR-033(NCT03250832); INCAGN02385(NCT03538028、NCT04370704和NCT0331412); EOC202(NCT03600090); 89Zr-DFO-REGN3767,(NCT04566978);XmAb22841,一种抗LAG-3和CTLA-4的双特异性抗体(NCT03849469);LBL-007,(NCT04640545)。另外,抗LAG-3和PD-L1的双特异性抗体,包括FS118(NCT03440437)、RO7247669(NCT04140500)和EMB-02(NCT04618393)。

TIGIT

TIGIT是 Ig 超家族的一种受体,在限制适应性和固有免疫方面起着关键作用。TIGIT 参与了一个复杂的调控网络,涉及多个IRs(例如,CD96/TACTILE,CD112R/PVRIG)、一个竞争性共刺激受体(DNAM-1/CD226)和多个配体(例如,CD155(PVR/NECL5),CD112(Nectin-2/PVRL2)。

TIGIT的表达受到淋巴细胞的严格限制,主要见于NK细胞和T细胞亚群,包括效应细胞和调节性CD4+T细胞、滤泡辅助CD4+T细胞和效应器CD8+T细胞。

在10种正在进行临床试验的抗TIGIT单克隆抗体中,最有前途的药物之一是tiragolumab。在一项随机、双盲、第2阶段的临床试验(NCT03563716)中,在135例PD-L1阳性、局部晚期不可切除性或转移性NSCLC患者中,评估了tiragolumab与Tecentriq联合治疗的疗效和安全性。

结果显示,与Tecentriq单药治疗相比,tiragolumab+Tecentriq联合治疗同时达到了2个主要终点:总缓解率(ORR)显著提高(37% vs 21%)、疾病恶化或死亡风险显著降低42%(中位PFS:5.6个月 vs3.9个月;HR=0.58)。此外,对PD-L1高表达(TPS≥50%)患者开展的一项探索性分析显示:与Tecentriq单药治疗相比,tiragolumab+Tecentriq联合治疗显著提高ORR(66% vs 24%)、将疾病恶化或死亡风险显著降低70%(中位PFS:未达到 vs4.11个月;HR=0.30,95% CI:0.15-0.61)。该研究中,tiragolumab与Tecentriq联合治疗具有良好的耐受性,所有3级或以上全因不良事件(AE)的发生率方面,联合治疗与Tecentriq单药治疗相似(48% vs 44%)。

该试验的积极结果促使在部分PD-L1高表达患者启动第三阶段临床试验(NCT04294810)。以及tiragolumab+Tecentriq联合化疗方案治疗未经化疗的SCLC(NCT04256421)。在转移条件下,tiragolumab针对食管癌和胃癌(NCT03281369)的第1阶段和第2阶段临床试验也在进行。  

Vibostolimab(MK-7684)也是一种抗TIGIT单抗,1期临床研究(NCT02964013)在未经抗PD-1/PD-1治疗的晚期/转移性实体瘤患者中评估了Vibostolimab联合pembrolizumab的安全性和初步疗效。结果显示,整体耐受性可接受,所有患者的ORR和PFS中位数分别为29%和5.4个月,13例TPS≥1%的患者的ORR和PFS中位数分别为46%和8.4个月。vibostolimab与其他药物联合应用治疗黑色素瘤的临床试验(NCT04305054、NCT04305041和NCT04303169)也在进行中。

其他正在临床阶段的抗TIGIT单克隆抗体包括BMS-986207(NCT02913313和NCT04570839)、domvanalimab(AB-154)(NCT03628677和NCT04262856)、ASP-8374(NCT03945253和NCT03260322)、IBI939(NCT04353830、NCT04672369和NCT04672356)、BGB-A1217(NCT04047862)、COM902(NCT04354246),M6223(NCT04457778)。这些药物作为单药或联合其他药物治疗难治性实体瘤,目前大多处于1/2期临床试验中,结果尚待公布。

TIM-3

TIM-3在肿瘤细胞和免疫细胞中表达,例如辅助性T细胞(Th1)、产生IL-17的CD4+效应细胞谱系(Th17)、CD8+T细胞、Tregs、TIL和固有免疫细胞。四种配体与TIM-3结合:两种可溶性配体, HMGB1和galectin-9,以及两种表面配体,ceacam-1和PtdSer。TIM-3与其配体的相互作用可诱导T细胞抑制。

有7种抗TIM-3单克隆抗体和一种抗PD-1和TIM-3双特异性抗体(RO7121661)正在进行临床试验。

Sym023(抗TIM-3)和Sym021(抗PD-1)在针对实体瘤或淋巴瘤的1期临床试验(NCT03311412、NCT03489369和NCT03489343)中评估了作为单一药物或联合治疗的安全性和初步疗效。Sym023单药治疗(n=24)和联合Sym021治疗(n=17)均未达到MTD,单药治疗组中有一例3-4级免疫介导的关节炎。总的来说,单药治疗和联合治疗耐受性良好,联合治疗组中观察到两个PR。

LY3321367也是一种抗TIM-3单抗,在针对难治性实体瘤的1期临床试验(NCT03099109)中,评估了LY3321367单药治疗和联合 LY3300054(抗PD-L1)治疗的耐受性及初步疗效。中期结果显示,单药及联合治疗耐受性良好,未观察到DLT,观察到的大多数TRAE为2级。单药组中观察到有2例肿瘤缩小>20%。但是最终,Eli Lily从管线中放弃了该项目。

其他靶向TIM-3的研究药物包括cobolimab(TSR-022)(NCT02817633、NCT03307785、NCT03680508和NCT04139902);Sabatolimab(MBG453)(NCT02608268、NCT03961971、NCT04623216、NCT03066648、NCT03940352、NCT03946670和NCT04266301); INCAGN2390(NCT03652077);BMS-986258(NCT03446040);SHR-1702(NCT03871855)以及RO7121661(NCT03708328)。

B7-H3

B7-H3又称CD276,是B7家族的一员。B7-H3存在于活化的免疫细胞中,如抗原呈递细胞(APC)、NK细胞、T细胞和单核细胞。此外,B7-H3也在多种肿瘤中表达。B7-H3在免疫活性中的矛盾作用尚未完全阐明。

针对B7-H3的11种药物目前正在临床试验中进行研究。

Enoblituzumab(MGA271)是一种具有抗体依赖性细胞毒性(ADCC)功能的抗B7-H3单抗,已在包括儿童肿瘤在内的多种实体瘤中进行了研究。针对难治性实体瘤的1期临床试验(NCT01391143)中期分析显示,Enoblituzumab可耐受高达15mg/kg,没有DLT和MTD。尽管71%的患者发生了TRAE,如疲劳(30%)和输液相关反应(26%),但在适当的支持治疗下,大多数这些不良事件是可以耐受的。目前,Enoblituzumab作为单药治疗或与抗PD-1抗体(retifanlimab或pembrolizumab)、抗CTLA-4抗体(ipilimumab)以及PD-1和LAG-3双特异性抗体的联合治疗的临床试验正在进行中。

DS-7300a是一种靶向B7-H3的抗体与DXd的抗体偶联药物(ADC),DXd是一种可抑制拓扑异构酶I的依他康衍生物。1/II期临床研究(NCT04145622)正在进行中。

Orlotamab (MGD009)是一种B7-H3和CD3 的DART结构的双特异性抗体,其针对难治性实体瘤的单药治疗(NCT02628535)和联合retifanlimab治疗的临床试验(NCT03406949)正在进行中。

带有放射性标记的Orlotamab,如131I-Omburtamab(NCT01099644、NCT00089245和NCT03275402)、124I-Omburtamab(NCT01502917)和177Lu-DTPA-Omburtamab(NCT04167618和NCT04315246)也在进行试验。对于促结缔组织增生性小圆细胞瘤(DSRCT)患者,经腹腔注射131I-Omburtamab,然后经WAP-IMRT放疗至3000cGy是可耐受的,安全性良好,并且在1期试验中显示出微转移活性。

其他研究药物包括针对实体瘤中B7-H3的4SCAR-276的嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗(NCT04432649);儿童中枢神经系统肿瘤中的SCRI-CARB7H3(NCT04185038);胶质母细胞瘤中单独治疗(NCT04385173)或与temozolamide(NCT04077866)联合治疗的B7-H3的 CAR-T细胞治疗;CAR.B7-H3联合其他药物治疗上皮性卵巢癌(NCT04670068);第二代4-1BB B7H3 CAR-T细胞治疗非原发性CNS实体瘤(NCT04483778)。

VISTA

VISTA 是一种表达在造血系大多数细胞亚群上的免疫调节受体。髓系细胞表达最高,小胶质细胞和中性粒细胞表达水平显著增高。其次是其他髓系亚群,包括单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞和树突状细胞。VISTA是原始 T 细胞的一个重要检查点,它阻碍了 T 细胞激活的早期阶段和从静止到启动的过渡。

正在进行的VISTA临床试验包括两种抗VISTA单克隆抗体和一种VISTA小分子拮抗剂。

JNJ-610588(NCT02671955)和CI-8993(NCT04475523)是抗VISTA单抗,目前正在进行治疗难治性实体瘤的1期临床试验。CA-170是一种针对VISTA和PD-L1的小分子拮抗剂。一项针对晚期实体瘤或淋巴瘤患者的1期研究(NCT02812875)显示,在6个剂量水平(50-800mg)治疗的19名患者中,剂量递增期间没有DLT。探索性分析显示,口服CA-170后,循环CD8+和CD4+细胞的比例增加。有关剂量递增、推荐的2期剂量和抗肿瘤反应的进一步数据结果尚待公布。

ICOS

ICOS,也称为CD278,是CD28共受体家族的成员。ICOS配体(ICOSL)在巨噬细胞、DC和B细胞等APC细胞中表达。与CD28在原始和记忆性T细胞中的表达不同,大多数ICOS仅在记忆性T细胞激活后表达,而在静息记忆性T细胞中仅少量表达。ICOS与其配体ICOSL相互作用,通过调节记忆和效应T细胞发育以及体液免疫反应来增强抗肿瘤作用。

目前,抗ICOS激动剂和抗ICOS拮抗剂都在临床研究中。

人源化抗ICOS激动剂单克隆抗体GSK3359609的1期试验(NCT04428333)包括两个治疗组:第1部分患者接受GSK3359609单药治疗,第2部分患者接受与pembrolizumab或其他免疫疗法联合治疗晚期实体瘤。该研究正在进行中,前三个剂量限制队列没有剂量限制毒性。

在头颈部癌中,GSK3359609和pembrolizumab联合或不联合铂类化疗的疗效目前正在研究中(NCT04128696)。

另一种研究性抗ICOS激动剂单克隆抗体是JTX-2011,与抗PD1(pembrolizumab或nivolumab)或抗CTLA-4(ipilimumab)联合用于晚期实体瘤(NCT02904226)。在试验的第I/II阶段,JTX-2011单药治疗和与nivolumab联合使用,在毒性可控的范围内观察到抗肿瘤活性。

此外,其它激动性抗体, MEDI-570的单药治疗和联合atezolizumab的KY1044,分别在I期和I/II期进行研究(NCT02520791和NCT03829501)。

BTLA

BTLA(CD272)也是CD28共受体家族的成员。主要表达在活化T细胞上,也表达在静止B细胞、成熟DC和自然杀伤细胞(NK)。BTLA配体是疱疹病毒侵入介质(HVEM),表达于静止T细胞、巨噬细胞和未成熟DC细胞。

BTLA和HVEM的结合对免疫刺激的影响减弱,这种作用还抑制了T细胞增殖和B细胞的活化,减少CD8+DC细胞的数量,减少TNF-α、IFN-γ、IL-2和IL-4等细胞因子的分泌。

目前,只有君实生物的抗BTLA单抗TAB004(JS004)处于临床阶段(NCT04278859、NCT04137900和NCT04477772)。

小结

肿瘤免疫治疗是当今肿瘤学领域的主要支柱之一,尤其是治疗不可切除、转移和复发的癌症。ICIs的成功,如抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1,与化疗、免疫治疗和靶向药物相结合,改变了癌症治疗的模式。尽管如此,ICIs的有限功效和IRAE为发现新的检查点铺平了道路。在新型免疫检查点抑制剂中,抗LAG-3和抗TIGIT是最有希望的靶点,它们与抗-PD-1/PD-L1联合使用可能有助于克服以往治疗的局限性。同时,针对TIM-3、B7-H3、VISTA、ICOS和BTLA的后续临床研究也将会提供还多令人期待的数据。

参考文献:

1.  Clinical Insights Into Novel ImmuneCheckpoint Inhibitors. Front Pharmacol. 2021; 12: 681320. 

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