前言
HER2靶向治疗显著地改善了HER2阳性乳腺癌患者和胃癌患者的预后。目前,已批准几种抗HER2靶向药物用于乳腺癌的治疗:trastuzumab和pertuzumab,两者均为抗HER2人源单克隆抗体,联合化疗被批准为转移性乳腺癌的一线治疗。此外,还有ADC药物trastuzumab emtansine(T-DM1)和HER2激酶抑制剂lapatinib,用于进一步的治疗。HER2的过度表达和突变同样也是非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌的致病因素,然而,迄今为止,在这些适应症还没有批准的HER2靶向治疗。
Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)(DS-8201;ENHERTU?) 是由第一三共和阿斯利康合作开发的新型HER2靶向ADC。T-DXd在治疗难治性HER2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性,因此,T-DXd在2019年获批准。
T-DXd几种HER2表达的实体瘤中也显示出极具潜力的抗肿瘤活性,包括HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌、HER2表达大肠癌和HER2表达或突变NSCLC。目前,多项临床试验正在进行中,以探索T-DXd在广泛表达HER2肿瘤中的活性,已有的初步结果显示出T-DXd具有改变HER2+肿瘤治疗模式的潜力。
T-DXd的作用机制
HER2属于人类表皮生长因子受体(HER)家族的四种酪氨酸激酶,包括EGFR(HER1,erbB1)、HER2(erbB2,HER2/neu)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。这些受体调节着关键的细胞过程,包括增殖、运动和存活。HER2过表达具有高度转化潜能,HER2基因座的扩增是乳腺癌癌变的早期事件。
T-DXd是一种抗体偶联药物,由抗HER2人源化单克隆抗体(MAAL-9001)与依沙替康衍生物MAAA-1181a(DXd)组成,抗体部分氨基酸序列与曲妥珠单抗相同,DXd是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂,与伊立替康的活性代谢物SN-38相比,其抑制效力高出10倍。
与HER2结合后,T-DXd会破坏HER2信号并介导抗体依赖的细胞毒性反应。此外,结合后,T-DXd发生内吞在细胞内裂解,导致DXd的释放,进而导致DNA损伤和细胞凋亡。
T-DXd是专门为改善其他抗HER2 ADC的特性而设计的。曲妥珠单抗可调节HER2阳性癌细胞释放的胞外囊泡中拓扑异构酶I的表达,将拓扑异构酶抑制剂DXd与曲妥珠单抗联合使用,可能具有潜在的增强抗肿瘤作用。
与TDM-1相比,T-DXd具有更高的药物抗体比(DAR,约8:3 -4),更有效地输送到表达HER2的肿瘤细胞。其细胞毒性有效载荷的半衰期较短,因此增加了细胞毒性效应,但最小化了全身暴露,限制了对正常细胞的靶外毒性。此外,有效载荷具有很高的膜通透性,这允许对靠近靶细胞的肿瘤细胞产生细胞毒性作用,而不管它们的HER2表达水平如何。这种细胞毒性旁观者效应已在体外和体内得到证实。
T-DXd的临床研究
在剂量递增1期临床试验(NCT02564900)中,评估了晚期HER2表达乳腺和胃食管交界肿瘤患者T-DXd的安全性、耐受性和疗效。在本试验的第一部分,24名患者被纳入研究,每3周接受一次T-DXd,从0．8到8．0mg/kg。在这个小规模的、难治性的患者人群中,T-DXd显示出很好的抗肿瘤活性,疾病控制率(DCR)达91%,即使在低HER2表达的肿瘤中也是如此。
在本研究的剂量扩展部分,60名患者接受≥1剂量6．4 mg/kg T-DXd(大肠癌,n=20;NSCLC,n=18;其他,n=22)。在这一高度异质性的人群中,无进展生存期(PFS)的平均值为7．2个月(95%,CI,4．8–11．1),客观响应率(ORR)为28．3%。有趣的是,非小细胞肺癌患者中中位PFS达到11．3个月(95% CI,8．1～14．3),ORR为72．7%。整体T-DXd具有可接受的安全性。
乳腺癌
在1期临床试验的剂量扩展部分,针对转移难治性乳腺癌的ORR为59．5%,DCR为93．7%。中位PFS为22．1个月,中位OS未达到。在同一阶段1试验中,T-DXd在对标准治疗无效的HER2低表达乳腺癌患者也显示出抗肿瘤活性(n=54):证实的ORR为37．0%,中位缓解期(DOR)为10．4个月。中位PFS为11．1个月,中位OS为29．4个月(95%CI,12．9-29．4)。
在2期DESTINY-Breast01试验中(NCT03248492),对HER2阳性转移性乳腺癌患者进行了T-DXd活性评估,这些患者曾接受过≥2种抗HER2药物治疗,包括TDM-1。试验结果显示, ORR为60．9%,DCR为97．3%。中位DOR为14．8个月,中位PFS持续时间为16．4个月。中位OS未达到,但6个月时估计OS为93．9%,12个月时为86．2%。
基于此,2019年12月20日, FDA批准了T-DXd用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。到目前为止,仍有5项关于乳腺癌患者T-DXd的3期随机试验正在进行,HER2阳性(DESTINY-Breast02,NCT03523585;DESTINY-Breast03,NCT03529110)和HER2低表达(DESTINY-Breast04,NCT03734029;DESTINY-Breast06,NCT04494425)转移性疾病,以及HER2阳性的原发性乳腺癌患者在新辅助治疗后未达到完全缓解(DESTINY-Breast05,NCT04622319)。其他几个1b期和2期试验正在评估T-DXd在乳腺癌中枢神经系统转移和三阴性乳腺癌患者中的作用。
胃癌
在I期扩展试验中,44例HER2阳性的胃或胃食管交界癌患者接受T-DXd治疗,中位随访5．5个月后,ORR为43．2%,79．5%的患者达到DCR,中位DOR为7．0个月,中位PFS为5．6个月,中位OS为12．8个月。在对24名曾接受伊立替康治疗的患者进行的事后亚组分析中,ORR为41．7%,DCR为79．2%。
随机2期试验DESTINY-Gastric01(NCT03329690)对HER2阳性的进展期胃或胃食管交界处腺癌患者进行了T-DXd的评估,这些患者至少接受过两种治疗,包括曲妥珠单抗。试验结果在2020年ASCO年会上公布:与化疗对照组相比,ORR为42．9% vs 12．5%,DCR为85．7% vs 62．5%;中位DOR为11．3 vs 3．9个月;中位PFS为5．6个月vs 3．5个月。T-DXd显著延长了OS,中位OS为12．5 vs 8．4个月, 12个月OS为52．1%和28．9%。
T-DXd的疗效也在两个HER2低表达胃癌探索队列中进行了评估,包括IHC2+/ISH-患者 (队列1,n=20)和IHC 1+(队列2,n=24)。在队列1中,ORR为26．3%,DCR为89．5%。中位PFS为4．4个月,中位OS为7．8个月,12个月OS占比40．0%。在队列2中,ORR为9．5%, DCR为71．4%。中位PFS为2．8个月,中位OS为8．5个月,12个月OS占比25．7%。
2021年1月15日,FDA批准了T-DXd用于治疗局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌的成年患者,这些患者先前已接受过以曲妥珠单抗为基础的治疗方案。目前,在HER2阳性的胃癌患者中有两项2期临床试验正在进行中,包括评估T-DXd作为单一疗法(DESTINY-Gastric02,NCT04014075)或联合化疗和曲妥珠单抗(DESTINY-Gastric03,NCT04379596)。
非小细胞肺癌
DESTINY-Lung01(NCT03505710)II期临床试验在HER2过表达或HER2激活突变的非鳞状NSCLC患者中对T-DXd进行了评估。该试验的初步数据证实T-DXd在HER2突变患者中具有高ORR和持久应答(n=42)。中位随访时间8．0个月时,ORR为61．9%,中位DOR未达到,DCR为90．5%。估计的中位PFS为14．0个月(95%CI,6．4-14．0个月)。值得注意的是,45．2%的患者有中枢神经系统转移。
目前,针对HER2阳性或突变的NSCLC患者有四个2期研究和一个1期研究正在进行中:DESTINY-Lung01(NCT03505710)和DESTINY-Lung02(NCT04644237)评估T-DXd单药治疗,DESTINY-Lung03(NCT04686305)和HUDSON试验(NCT03334617)评估T-DXd与免疫疗法、化疗和新型抗癌药物的的联合。
结直肠癌及其它
DESTINY-CRC01(NCT03384940)是一项2期临床试验中,在HER2表达的转移性结直肠癌患者中评估了T-DXd。在本研究中,根据HER2表达水平将患者分为3组(A:HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+;B:IHC 2+/ISH?; C:IHC 1+)。初步数据显示,78例HER2阳性结直肠癌患者中(A n=53;B n=7;C n=18),T-DXd疗效显著。A组的ORR为45．3%(95%CI,31．6-59．6%);中位DOR未达到(95%CI,4．2个月-NE),DCR为83．0%(95%CI,70．2-91．9%);中位PFS为6．9个月(95%CI,4．1个月-NE);中位OS未达到。在B组或C组中未观察到响应。
目前,还有多项临床实验在不同癌肿中进行T-DXd的单药治疗和联合治疗的评估。
T-DXd的安全性
对234例HER2阳性乳腺癌患者进行了T-DXd的综合分析,最常见不良事件(≥20%)包括:恶心、疲劳、呕吐、脱发、便秘、食欲下降、贫血、中性粒细胞减少、腹泻、白细胞减少、咳嗽和血小板减少。最常见报告的3-4级AEs(≥5%)包括中性粒细胞减少(16%)、贫血(7%)、恶心(7%)、疲劳(6%)和白细胞减少(6%)。严重不良事件(SAE)发生率为20%,包括间质性肺病(ILD)、肺炎、呕吐、恶心、蜂窝织炎、低钾血症和肠梗阻。
9%的患者因SAEs而永久性停止治疗,大多数病例是ILD(6%)。33%和18%的患者需要因治疗相关毒性而中断剂量和减少剂量。4．3%的患者发生致死性AEs,ILD是最常见的病因(2．6%),其次为急性肝衰竭和急性肾损伤、全身健康恶化、肺炎和失血性休克(各0．4%)。
小结
T-DXd是一种很有前途的治疗HER2表达实体瘤的药物,鉴于T-DXd在治疗表达HER2的肿瘤方面取得了显著的成功,目前正在多个临床试验同时开展,无论是作为单一疗法还是与新型抗癌药物联合治疗。
现有资料表明,T-DXd将成为治疗HER2阳性乳腺癌转移患者的重要治疗武器。DESTINY-Breast03试验正在评估接受过曲妥珠单抗联合化疗的HER2阳性乳腺癌患者中T-DXd和T-DM1的头对头比较。临床试验也在评估T-DXd作为新辅助治疗和辅助治疗的一种可能的治疗策略。T-DXd代表了HER2低肿瘤患者的一种新兴治疗策略,T-DXd可能成为HER2低表达、激素阳性的乳腺癌患者化疗的有效替代方案。
在HER2阳性胃癌患者中,T-DXd具有良好的应用前景。迄今为止,除曲妥珠单抗外,没有其他HER2导向疗法对HER2阳性胃癌患者有显著疗效。一种对HER2阳性胃癌患者的新的治疗策略正在接近。
随着T-DXd的出现,HER2可能成为NSCLC和结直肠癌患者的重要治疗靶点。尽管在不同的研究中,T-DM1获得了很好的应答率,从20%到50%不等,但与T-DXd观察到的应答率(ORR 61．9%)相比仍然较低。即使在HER2阳性结直肠癌患者中,单药T-DXd也显示ORR超过50%,而曲妥珠单抗联合lapatinib或pertuzumab的ORR也不过30%。总的来说,初步证据表明,T-DXd正在积极改变着HER2阳性肿瘤的治疗模式。
参考文献:
1． Trastuzumab Deruxtecan: Changing the Destiny of HER2 Expressing Solid Tumors． Int． J． Mol． Sci． 2021, 22, 4774
