时值秋分，天气逐渐转凉，由于昼夜温差大加上气候干燥，本就是呼吸道和肺部疾病的高发期。而慢阻肺患者由于呼吸道黏膜免疫抵抗力下降，病毒、细菌更容易侵入呼吸道，在秋冬季节非常容易发生急性加重（AECOPD），而AECOPD又是造成患者突然死亡的主要原因。因此，“关注慢阻肺患者群体、预防入秋后急性加重”这项任务显得尤为重要。
做好稳定期药物管理，是预防慢阻肺急性加重、降低致死率的关键
慢阻肺，全称慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），是最常见的慢性呼吸系统疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状，包括慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸闷、呼吸困难、气短等。
图片来源：360图库
临床研究发现，慢阻肺具有高患病率及高致死率。2018年，“中国成人肺部健康研究（CPHS）”大规模人群研究调查显示，我国20岁及以上成人的慢阻肺患病率为8．6％，40岁以上则高达13．7％，估算我国慢阻肺患者人数近1亿［1］。同时，慢阻肺是世界第三大死因，仅次于缺血性心脏病和卒中。世界卫生组织（WHO）关于病死率的最新预测数字也显示，慢阻肺的患病率在未来40年将继续上升，预测至2060年死于慢阻肺及其相关疾病患者数将超过每年540万人［2］。
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中国慢阻肺患者多为急性加重频发的高风险人群，为了控制疾病进展、预防急性加重事件发生、减少患者住院频率、降低病死率，使每一位慢阻肺患者安然度过季节交替，做好稳定期预防管理十分关键。
用对、用好指南推荐药，是预防慢阻肺急性加重的有力武器
慢阻肺领域权威指南GOLD2020、GOLD2021均推荐，慢阻肺患者在病情稳定期可以使用支气管扩张剂、吸入性糖皮质激素、磷酸二酯酶抑制剂、抗生素、黏液溶解剂和抗氧化剂、免疫调节剂等药物来预防急性加重，其特别指出：早在2005年之前，就有两项临床试验研究发现慢阻肺患者使用免疫调节剂可以降低急性加重的严重程度和频率。
一
支气管扩张剂
吸入性支气管扩张剂是COPD的基础一线治疗药物，也是COPD症状管理的核心与关键，其可以对抗支气管收缩、扩张支气管平滑肌、逆转气道阻塞、缓解气道狭窄，定期给予常规基础剂量可以减轻症状，预防急性加重。
二
抗炎药物
1、吸入性糖皮质激素
小气道慢性炎症是慢阻肺进展的核心机制，而糖皮质激素作为最强效的抗炎药物，其有效性在慢阻肺的预防急性加重用药策略中同样不可忽视，但考虑到糖皮质激素的潜在不良风险，临床一般不推荐长期ICS单药治疗，常采用糖皮质激素与支气管扩张剂联合治疗，如常用的沙美特罗／氟替卡松吸入剂。
2、磷酸二酯酶抑制剂（PDE4抑制剂）
磷酸二酯酶抑制剂可用于存在慢性支气管炎、重度和极重度慢阻肺、既往有急性加重病史的病人。其主要通过增加cAMP水平发挥抗炎、扩张支气管等药理作用，对于改善肺功能、减少中度和重度急性加重具有确切疗效。GOLD指南推荐，在重度至极重度气流受限、慢性支气管炎和急性加重的患者中，可以考虑在使用长效支气管扩张药（有或无ICS）的情况下添加磷酸二酯酶抑制剂。
三
抗生素
多项研究表明，小剂量大环内酯类抗生素（如阿奇霉素、红霉素）长期（一年以上）口服，可以减少部分COPD患者（优先但不仅限于经过适当治疗仍有急性加重的有吸烟史的患者）急性加重的频率［3，4］。但阿奇霉素长期用药会增加细菌耐药性，同时可能导致消化紊乱和听力损失等不良反应，因此除非确有必要，否则不建议长期使用［5］。
四
黏液溶解剂和抗氧化剂
研究表明，在没有接受吸入性糖皮质激素治疗的COPD患者中，定期使用黏液溶解剂（厄多司坦、羧甲半胱氨酸和N－乙酰半胱氨酸）可以减少病情恶化并适度改善健康状况。对于急性加重痰多的患者可以常规应用黏液溶解剂以利于迅速控制感染和改善呼吸困难症状，但稳定期无痰不建议长期服用。
五
免疫调节剂
除了上述指南推荐的药物之外，呼吸道免疫调节剂也是近年来COPD稳定期预防管理的一类优选药物。
研究发现，COPD患者由于气道上皮损伤及结构改变，普遍存在气道固有免疫和适应性免疫紊乱，极容易出现反复感染和急性加重。因此，使用呼吸道免疫调节剂来提高患者的免疫功能，以非特异性地预防反复呼吸道感染，也是COPD稳定期常规治疗的一项关键措施。
白葡奈氏菌片是免疫调节剂的代表药物，也是目前国内唯一的细菌溶解产物。该药于1993年获批上市，临床使用已近30年历史，是2021GOLD指南、EPOS指南、反复呼吸道感染诊疗路径、上－下气道慢性炎症性疾病联合诊疗与管理专家共识推荐的呼吸道感染性疾病免疫治疗药物。
研究发现，其对于COPD稳定期预防管理具有如下治疗优势：
1
标本兼治，防治合一
相关资料显示，白葡奈氏菌片可有效缓解呼吸道症状［6］。慢阻肺患者稳定期按预防剂量服用白葡奈氏菌片，能预防急性加重，从而降低患者的住院频率。而当慢阻肺急性发作时，白葡奈氏菌片可以和支气管扩张剂、抗炎药物联合应用，能快速有效地改善临床症状，缩短病程，减少其他药物的治疗疗程以及患者的住院时间。
刘贤兵等人在2018年进行过一项随机对照研究，探讨了长程预防用量白葡奈氏菌片对中重度COPD患者机体免疫功能的影响［7］。该研究纳入了60例2016年1月至2017年1月间在衢州市人民医院就诊的中重度COPD患者，将其随机分为治疗组和基础组。治疗组在基础组常规二联治疗（ICS＋LAMA）基础上加用白葡奈氏菌片（2片／次，2次／d，口服），疗程3个月。研究发现，经过白葡奈氏菌片预防用量治疗3个月后患者B细胞、IgG、IgA升高（P＜0．05），说明经过治疗后患者体液免疫功能改善；同时，患者经过白葡奈氏菌片预防用量治疗3个月后，CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋升高，CD8＋下降（P＜0．05），说明给予白葡奈氏菌片预防剂量治疗对机体细胞免疫的改善也是有益的。
表1－COPD患者治疗前后免疫指标比较
同时，在给予白葡奈氏菌片预防量治疗3个月后，患者FEV1升高，mMRC、CAT、HAD下降，年急性加重的次数减少，且在治疗期间上呼吸道感染例数明显减少，症状持续时间明显缩短［7］。提示慢阻肺患者稳定期按预防剂量长程服用白葡奈氏菌片，可以有效降低急性加重的严重程度和频率，减缓肺功能的下降。
表2－COPD患者治疗前后生活质量相关指标比较
2
天然安全，疗效可靠
白葡奈氏菌片是采用呼吸道常见定植菌精制灭活而成的免疫调节药物，由白色葡萄球菌、奈瑟卡他球菌、枯草芽孢杆菌三种灭活菌体以20∶20∶1的比例混合而成，是一种纯生物制剂，临床应用天然安全，不会产生肝肾毒性、耐受性及耐药性。
总之，白葡奈氏菌片作为免疫调节剂的代表药物，能够减轻气道炎症，降低慢阻肺急性加重的严重程度和频率，同时临床使用无不良反应报道，是预防慢阻肺患者加重的优选药物。
写在最后
慢阻肺具有难以治愈、病程长等特点，在春季和秋冬季节容易出现急性加重，而频繁的急性加重会导致疾病进展，并进一步提升患者的死亡风险，对整个家庭乃至社会都会产生严重的经济以及疾病负担。因此，在慢阻肺稳定期的治疗中，应当尤其注意急性加重的预防，坚持规范用药和随诊。
参考文献：
［1］ 中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会全科医学分会，中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组，中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会，呼吸系统疾病基层诊疗指南编写专家组． 慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（2018年）［J］． 中华全科医师杂志， 2018，17（11） ： 856－870．
［2］ 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组，中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会． 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）［J］． 中华结核和呼吸杂志，2021，03：170－205．
［3］ GOLD． Global strategy for the diagnosis， management， and prevention of chronic obstructive pulmonary disease［EB／OL］． ［2020－08－09］．
［4］ NI W T，BAO J，YANG D H，et al． Potential of serum procalcitonin in predicting bacterial exacerbation and guiding antibiotic administration in severe COPD exacerbations：a systematic review and meta－analysis［J］． Infect Dis，2019，51（9）：639－650．
［5］ 李正欢，张晓云，陈杨，等． 2020年慢性阻塞性肺疾病全球倡议《COPD诊断、治疗与预防全球策略》指南解读（一）——稳定期药物管理［J］． 中国全科医学，2021，08：923－929．
［6］ 王秀玲，毛美玲，逯保娥，等． 口服白葡奈菌片对儿童反复呼吸道感染合并支气管哮喘的疗效观察［J］． 中国实用医药，2008，17：102．
［7］ 刘贤兵，李芳，郑晓燕，等． 长程预防用量白葡奈氏菌片对中重度COPD患者机体免疫功能及生活质量的影响［J］． 温州医科大学学报，2018，09：676－679＋683．
