近期,全球首款CTLA-4抑制剂“逸沃(Yervoy)” 正式在中国商业化落地。来自百时美施贵宝(BMS)的逸沃(伊匹木单抗)与“O药”(纳武利尤单抗)的联合用药方案用于治疗不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。
恶性胸膜间皮瘤预后差,10余年来无新药获批。伊匹木单抗打破了沉寂,于今年6月在中国获批。10月12日,随着复旦大学附属中山医院、上海交通大学附属胸科医院、上海嘉会国际医院开出全国首批“逸沃”处方,宣告中国恶性胸膜间皮瘤治疗正式进入双免疫治疗时代。
CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4,又称CD152,是一种白细胞分化抗原,属于T细胞上的跨膜受体。其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合,起到开关作用,终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子,能使T细胞增殖、攻击肿瘤细胞。
经过多年临床经验,CTLA-4抑制剂的发展方向愈发清晰:提高安全性、与PD-1或PD-L1抑制剂联用,以及拓宽适应证。
目前,伊匹木单抗是全球范围内唯一一款获批的靶向CTLA-4的抑制剂。据弗若斯特沙利文报告,全球抗CTLA-4药物销售收入于2030年预期将达到83亿美元。在中国,抗CTLA-4药物市场预期将于2030年达到17亿美元,2024年至2030年,预期复合年增长率超过30%。
极具潜力的市场前景吸引了国内外多位玩家入局。目前,CTLA-4有多达数十款在研药物,超过20款处于注册/关键性临床试验阶段。其中来自阿斯利康(AZ)的曲美木单抗,被认为最有可能成为下一个上市的CTLA-4产品;信达生物的IBI-310是国内唯一进入临床Ⅲ期阶段的单抗;康方生物自研的AK-104则可能成为靶向CTLA-4的首款双抗;康宁杰瑞的双抗KN-046则瞄准了“PD-L1+CTLA-4”,不久前刚刚完成首个Ⅲ期临床试验的患者入组。
伊匹木单抗:唯一上市的“神药”
唯一获批的CTLA-4抑制剂逸沃一开始并不是“神药”。
伊匹木单抗与纳武利尤单抗(“o药”)同属免疫治疗药物,分别靶向CTLA-4和大名鼎鼎的PD-1。区别于2014年纳武利尤单抗上市后PD-1药物引起的巨大波澜,靶向CTLA-4的伊匹木单抗早在2011年就获FDA批准,却没能掀起多少风浪。
彼时,伊匹木单抗被认为只是一款针对晚期黑色素瘤疗效平平的抗癌药,效果不大,副作用不小。临床试验中,相比于对照组的传统化疗手段,伊匹木单抗的介入将患者的中位生存期从7个月延长到了10个月,平均3个月的寿命延长在昂贵的价格下显得杯水车薪;将时间拉长到3年,使用伊匹木单抗的患者也只有25%左右的存活率,对比纯粹化疗的12%存活率也只能算差强人意。
相比之下,伊匹木单抗在临床试验中所显示出的免疫副作用却更加明显。其作用机理在于激活免疫系统,阻断癌细胞免疫逃逸。而一旦免疫系统被过度激活,就会造成诸如内分泌异常、重度腹泻,皮疹等不良后果。在伊匹木单抗的临床Ⅲ期试验中,6成受试者出现了类似副作用,1成以上受试者副作用严重,以至于无法承受,提前退出临床试验。整个临床试验中有14名受试者死亡,其中至少半数是由免疫系统被过度激活所致。
此后沉寂多年,伊匹木单抗打了一场“翻身仗”。人们惊奇地发现,随着时间推移,临床试验里使用伊匹木单抗治疗的患者中出现了一批“超级幸存者”。3年25%存活率的数据被刷新为10年20%。对比传统化疗下的晚期黑色素瘤患者2年只有15%的存活率,伊匹木单抗的这一数据引起了BMS的关注,BMS进行了第二代CTLA-4抗体的研发,减少了药物副作用,并尝试与PD-1抑制剂进行联用。
2015年10月,伊匹木单抗联合副作用更小、效果更好的纳武利尤单抗双免疫疗法横空出世,获得了FDA的批准用于治疗黑色素瘤,突破性地将患者的两年生存率直接提升到了75%。
而后,除黑色素瘤外,BMS的这一联合用药方案还陆续获得了在肾癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌,以及此次中国上市的恶性胸膜间皮瘤等适应证上的批准。暂未获批的潜在适应证还包括小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌和尿路上皮癌等。截至今日,这一联用方案仍是全球唯一获批的免疫肿瘤(I-O)联合治疗方案。2021年上半年,伊匹木单抗以26%的销售增幅为BMS贡献了近10亿美元的入账。
曲美木单抗:最有希望的第二名候补
来自阿斯利康的曲美木单抗(Tremelimumab)被认为最有可能成为下一个上市的CTLA-4产品。
去年年初,这款 “元老级”的CTLA-4抑制剂终于被FDA授予了和PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(Durvalumab)联用的一线治疗肝细胞癌(HCC)孤儿药资格。不久前,它刚刚完成临床Ⅲ期试验(HIMALAYA),翻过了“喜马拉雅”这座大山。其与度伐利尤单抗联用成为首个Ⅲ期临床成功的一线治疗肝癌的双免疫疗法,顺利获批后即将走向商业化。
然而,曲美木单抗走到今天其实一波三折。前面说过,拓宽适应证是CTLA-4抑制剂的主要发展趋势之一,但曲美木单抗和度伐利尤单抗的组合在其他适应证上却屡屡折戟。
2015年12月,因为未能改善生存率,用于恶性间皮瘤的开发终止;2018年11月,治疗IV期非小细胞肺癌的Mystic试验结果显示,该组合疗法最终没有达到改善总生存期的研究终点,治疗组的试验数据不具备统计学意义;2020年3月,阿斯列康宣布,作为晚期膀胱癌一线疗法的Ⅲ期临床试验未达到主要终点;今年2月,阿斯利康再次失望的宣布,一线治疗头颈部鳞状细胞癌Ⅲ期研究未达到总生存期的主要终点。
念念不忘,必有回响。多项适应证上的遇挫没能击破阿斯利康对曲美木单抗的信心。除了肝癌上的成功,曲美木单抗与度伐利尤单抗的组合联合化疗,终于在今年9月又迎来新的进展。在一项全球Ⅲ期临床试验(POSEIDON)中,证明了在曾失败的一线治疗IV期(转移性)非小细胞癌时,这一组合拥有更好的效果。
与单独化疗相比,这一组合将死亡风险降低了23%,中位总生存期为14．0个月,单纯化疗组11．7个月;中位无进展生存期为6．2个月,单纯化疗组4．8个月。阿斯利康表示,希望在今年下半年,以POSEIDON的数据为基础向FDA提交申请,如果最终获批,阿斯利康的联合疗法将与上文提到的BMS双免疫疗法直接竞争。
国内CTLA-4蓄势待发
目前,全球有超过20种CTLA-4单抗在临床开发中,信达生物在国内拔得头筹;另一方面,以康方生物、康宁杰瑞为首,国内PD-1/PD-L1+CTLA-4双抗赛道也逐步形成。
单抗方面,信达生物的IBI-310是国内首家推进到临床Ⅲ期的CTLA-4抑制剂。其与PD-1抑制剂信迪利单抗联用,用于治疗一线晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床试验已于今年2月完成了首例患者的入组和给药。8月,这一组合用于治疗鼻咽癌的二期临床试验也开启了患者招募。据药物临床试验登记与信息公示平台公示,IBI-310目前还有一项实体瘤临床试验、一项晚期宫颈癌临床试验和一项肢端型黑色素瘤术后辅助免疫治疗的临床试验正在招募和进行中,都处于临床二期及以前的阶段。
双抗方面,因其特异性更强,可以有效降低药物脱靶毒性等副作用被市场寄予厚望。国内,康方生物靶向PD-1和CTLA-4的AK104进度最快,已先后布局多达十余个适应证,其中包含有宫颈癌、胃癌、肝癌和非小细胞肺癌等大癌种。去年3月,AK104刚获FDA批准,启动单药2线治疗复发/转移性宫颈癌患者的注册性临床试验;仅5个月后,AK104又获FDA授予的快速审批通道资格。今年2月,AK104再提FDA孤儿药认证。如无意外,AK104很大可能成为首款获批上市的基于CTLA-4和PD-1的双特异性抗体药物。
康宁杰瑞KN046紧随其后,他与康方生物的AK104一起,几乎包揽了国内CTLA-4双抗药物的所有注册性/关键性临床试验。KN046靶向CTLA-4和PD-L1,去年9月同样被FDA授予了孤儿药认证。
康宁杰瑞官网显示,KN046在澳大利亚和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胸腺癌、胰腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验,试验结果显示出良好的安全性和有效性。美国FDA基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果,批准KN046在美国直接进入Ⅱ期临床试验。目前KN046的四项注册临床试验正在进行中。
在刚过去不久的10月18日,KN046联合含铂化疗在晚期不可切除或转移性鳞状非小细胞肺癌患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照性Ⅲ期临床研究,在全国61家研究中心完成了研究方案计划的482例患者入组。康宁杰瑞表示,如无特殊情况,公司将于2022年提交这一疗法的上市申请。
此外,康宁杰瑞还将KN046与HER2 双特异性抗体KN026联用,用于治疗标准治疗失败晚期HER2表达实体瘤患者,并在去年11月,第35届癌症免疫治疗学会年会(SITC2020)上公布了临床Ib期试验取得良好结果。
结果显示,入组25例消化道肿瘤患者并接受三个剂量组KN026+KN046治疗。KN026联合KN046安全耐受性良好,未观察到剂量限制性毒性,3级及以上治疗相关不良事件发生率为23%到24%之间;14例HER2阳性受试者客观缓解率64．3%,疾病控制率为92．9%,这一联用治疗方案也在去年12月取得了FDA授予的孤儿药认证。
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