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适应症布局与时间赛跑
除了销售能力，药品终究要回归治疗的本质。因此，对PD－1产品来说，适应症的数量，与联合用药的效果，是重中之重。
一款PD－1产品获批的适应症越多，意味着患者数量越多、市场越大，也代表在医院的渗透率更高。史立臣表示，比如治疗某种癌症，四款PD－1产品都可以用，如果其中一款的适应症多，医院在临床使用的时候，其他适应症也用这款药的几率就要高一些。
目前，恒瑞医药卡瑞利珠单抗获批的适应症最多（4个），且多为患者基数大的大适应症，分别为霍奇金淋巴瘤、肝癌、非鳞状非小细胞肺癌、食管鳞癌。
百济神州替雷利珠单抗其次，获批3个适应症，分别是霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、鳞状非小细胞肺癌。
余下则是君实生物与信达生物，各获批2个适应症，特瑞普利单抗是黑色素瘤、鼻咽癌，信迪利单抗是霍奇金淋巴瘤、非鳞状非小细胞肺癌。
图片来源：粤开证券研报
可以看出，四大公司在霍奇金淋巴瘤、肺癌领域的竞争非常激烈，信达生物两个适应症均被“命中”，虽然提前一年进入医保有一定基础，但仍面临很大的竞争压力；而恒瑞医药的肝癌、食管鳞癌为独家大适应症，有望快速抢占市场；君实生物的黑色素瘤、鼻咽癌为独家小适应症，虽有差异化优势，但患者基数相对较小。
目前，“四小龙”也在争分夺秒拓展新适应症。在研适应症方面，恒瑞医药布局了肺、肝、淋巴等8个部位的肿瘤；百济神州布局肺、肝、鼻咽等7个部位的肿瘤；信达生物布局了肺、肝、结直肠癌等8个部位的肿瘤；君实生物布局了肺、肝、肾等10个部位的肿瘤。
可以看出，它们均选择了“大适应症＋小适应症”的策略。一方面，患者基数大的主要癌种是必争之地，如肺癌、肝癌、胃癌、食管癌四大高发癌种；另一方面，它们也在研发竞争对手尚少的小癌种，寻求差异化竞争。
图片来源：西南证券研报
此外，联合用药将成为PD－1临床应用的主流场景。相比于单药，PD－1与化疗药物、靶向药物、免疫药物的联用疗效更优，西南证券团队预计，未来联合用药的获批将逐渐增加，PD－1可能成为“打底”药物与各种机制的抗肿瘤药联用。
四家企业联合用药的方案均包括化疗，差异主要体现在不同的小分子靶向药及大分子生物药的联用上。联用对象首选是自家产品，其次是大药企的原研药，因为有一定市场基础可以迅速带量。
目前，信达生物已经上市了多款生物类似药，信迪利单抗的联用方案以这些生物类似药为主，比如今年1月刚获国家药监局受理的信迪利单抗联合贝伐珠单抗（达攸同）治疗一线肝癌。
百济神州则手握一款原研靶向药泽布替尼，替雷利珠单抗与其联用治疗B细胞恶性肿瘤。
恒瑞医药由于卡瑞利珠单抗独特的副作用——反应性皮肤毛细血管增生症饱受诟病，因此主要将其与自家药物阿帕替尼联用，缓解该副作用发生。
与其他三家不同，君实生物除了特瑞普利单抗，尚未有其他药品获批上市，因此联用方案选择了日本卫材的仑伐替尼、辉瑞的阿昔替尼、罗氏的贝伐珠单抗三款原研药。同时也与自家管线上在研的免疫药物进行联用。
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普遍亏损
何时盈利？
PD－1竞争已趋白热化，“四小龙”在资本市场上表现如何？商业价值能否兑现？
实际上，由于创新药行业研发周期长、前期投入巨大、盈利较晚的特点，除了由仿制药巨头转型、有多款成熟产品支撑业绩的恒瑞医药，余下三家生物药企目前都尚未盈利。
根据三家公司公布的年报及业绩快报，2020年，君实生物营收为15．95亿元，净亏损为16．72亿元；百济神州营收为3．09亿美元（约合20亿元），净亏损为16亿美元（约合104亿元）。信达生物尚未披露2020年业绩，但其半年报显示，公司上半年营收为9．84亿元，亏损为6．08亿元。全年由盈转亏几率较小。
亏损主要来自于高企的研发开支。仅2020年上半年，这三家企业的研发费用就已占据了大部分营收，甚至超出营收几倍以上。信达生物的研发费用为8．08亿元，增长20．46％，占营收比重为82．11％；君实生物的研发费用为7．09亿元，增长92．25％，占营收比重为123％。
数据来源：公司半年报
而百济神州最为夸张，研发费用高达5．9亿美元（约合38亿元），增长44．99％，是营收的500％。“烧钱多、亏损大”似乎已经成为这家公司的常态。招股说明书显示，2017年到2020年1－9月，百济神州分别亏损了9．8亿元、47．47亿元、69．15亿元和81．04亿元，累计亏损金额超过200亿元。
数据来源：百济神州招股书
此外，百济神州除替雷利珠单抗外，目前仅有一款原研药泽布替尼上市，但均面临不小的竞争压力。公司尚难以依靠这两款产品实现盈利。如今，这家已经实现美股、港股上市的PD－1巨头正拟赴科创板上市，计划募资约200亿元，投向药物临床试验研发等项目。
曾有业内人士向媒体如是评价百济神州：“一块钱能办的事非要花五块钱。”“按照目前的烧钱速度，此次募资200亿可能也就烧两三年”。
凭借“创新”光环，“四小龙”一度被资本寄予高期待。暂不提转型的“药茅”恒瑞医药上市21年，市值超5000亿元，梳理余下三家可以发现，市值均达“千亿”级别。
2018年10月，信达生物港股上市时市值185亿港元，如今短短两年多时间，市值已破千亿港元。
2018年8月，已登陆美股的百济神州港股上市，首日破发，市值821亿港元。但如今市值已破2000亿港元。
相较而言，君实生物的“高光时刻”就是上市之初。2020年7月，君实生物登陆科创板，当日股价大涨172．07％，市值达1300亿元。但此后一直表现不佳，如今市值缩水三成以上达817亿元。这或是因为除了特瑞普利单抗，君实生物至今未有新药获批所致。
而2021年，将是它们的背水一战。无论是对产品线丰富的恒瑞医药，还是对余下三家亏损的创新药企来说，PD－1产品的销售额都会是它们今年主要的营收来源、业绩的主要增长点。
总结来看，“四小龙”在研发、销售、产能领域各有千秋——恒瑞医药有获批的大适应症及销售优势；信达生物有提前一年进入医保的先发优势；百济神州大适应症有望陆续获批驱动业绩增长；君实生物则牵手了阿斯利康补销售短板，且有小适应症的差异化优势。
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