肥胖危害巨大，不可轻视
肥胖会导致种种严重的健康后果，比如心血管疾病（主要是心脏病和中风）、二型糖尿病、骨关节炎等肌肉骨胳疾患和一些癌症（子宫内膜癌、乳腺癌和结肠癌），这些病症会使得肥胖人群患上严重残疾，甚至过早死亡。
来自世界卫生组织（WHO）的数据显示，自 1975 年以来，世界肥胖人数已增长近 3 倍；2016 年，18 岁及以上的成年人中逾 19 亿人超重，其中超过 6．5 亿人肥胖，超过 3．4 亿名 5－19 岁儿童和青少年超重或肥胖，5－19 岁儿童和青少年的超重和肥胖流行率从 1975 年的仅 4％ 大幅上升到 2016 年的 18％ 以上，其中男孩和女孩中的上升情况类似，有 18％ 的女孩和 19％ 岁的男孩超重；在世界多数国家内，死于超重和肥胖的人数大于死于体重不足的人数；2019 年，5 岁以下儿童超重或肥胖的人数达到了 3800 万左右，近半数生活在亚洲。
同日，另一项来自英国拉夫堡大学汤姆·诺里斯（Tom Norris）博士及其合作者的研究，也揭露了肥胖对我们身体健康的危害。
研究人员分析了来自 20746 名 10－40 岁被调查对象的身体质量指数（BMI）以及心血管代谢疾病风险因素。
结果显示，肥胖的持续时间越长，与心血管代谢疾病风险因素（血压、血糖和胆固醇等）有关的数值就越糟糕，尤其是糖化血红蛋白（一种用于糖尿病诊断测试的指标）。与没有肥胖史的人相比，具有 5 年以下肥胖史的人，糖化血红蛋白数值要高出 5％，而对于那些有着 20－30 年肥胖史的人来说，这一数字更是达到了惊人的 20％。
可见，肥胖的危害远远超出我们的想象。
近年来，随着与肥胖有关的癌症发病率持续上升，研究并发掘肥胖与癌症之间的关系，对于未来癌症的预防和治疗研究至关重要。
一直以来，肥胖被视为诱发癌症的主要危险因素，以往关于肥胖和癌症的研究主要集中在肿瘤内在效应或内分泌肿瘤细胞调节轴上，但机体代谢差异如何改变肿瘤微环境和影响抗肿瘤免疫尚不清楚。
揭开肥胖与癌症的“勾当”
在此项工作中，研究人员为揭示肥胖对患有不同类型癌症（肺癌、乳腺癌、结直肠癌、和黑色素瘤等）小鼠的影响，分别为不同组的小鼠提供高脂肪饮食（high－fat diet，HFD）和对照饮食（control diet，CD），其中高脂肪饮食可导致小鼠出现肥胖症状和其它与肥胖相关的变化，并观察了肿瘤微环境（包括肿瘤内部及其周围环境）的不同细胞类型和分子。
结果显示，高脂肪饮食诱导的肥胖会损害小鼠肿瘤微环境中 CD8＋ T 细胞的功能，加速肿瘤的生长，阻断这种与脂肪相关的代谢重新“设计”可以显著降低被动接受高脂肪饮食的小鼠体内的肿瘤体积，提高抗肿瘤免疫能力。
图｜高脂肪饮食抑制了肿瘤内 CD8＋ T 细胞的增殖和活性。A． 实验设置示意图，小鼠结肠癌模型 MC38；B－L． 流式细胞术分析（用于对悬浮于流体中的微小颗粒进行计数和分选）分析结果；M、N． 量化肿瘤中 CD8＋ 肿瘤浸润淋巴细胞（CD8＋ TILs）的 GZMB 表达。
论文作者之一、哈佛医学院比较病理学“George Fabyan”教授、Blavatnik 研究所免疫学系主任 Arlene Sharpe 表示，尽管癌症免疫疗法对患者的生活产生了巨大的影响，但并不是每个人都能从中受益。
“我们现在知道，T 细胞和癌细胞之间有一场新陈代谢的拉锯战（metabolic tug－of－war），究竟谁输谁赢，会随着机体的肥胖程度而变化。我们的研究为探索这种相互作用提供了一个路线图，从而帮助我们以新的方式思考癌症免疫疗法和联合疗法。”
由于此前对人类癌症的分析揭示了 CD8 ＋ T 细胞标志物的类似转录变化，因此未来有望开发出一种利用新陈代谢来改善癌症免疫疗法的干预措施。
此外，研究人员还发现，与正常饮食的动物相比，高脂肪饮食的动物肿瘤生长得更快，但这只是发生在具有免疫原性的肿瘤中，这些肿瘤可能含有大量免疫细胞，更容易被免疫系统识别，更有可能引发免疫反应。实验表明，与饮食相关的肿瘤生长差异特别依赖于 CD8＋ T 细胞的活性。但是，如果在实验中消除小鼠体内的 CD8＋ T 细胞后，饮食就对肿瘤生长没有影响。
更令人惊讶的是，高脂肪饮食只是减少了肿瘤微环境中 CD8＋ T 细胞的数量，而机体其他部位的 CD8＋ T 细胞数量却并没有减少。
而且，那些残留在肿瘤微环境中的 CD8＋ T 细胞，尽管它们的活性明显降低了很多，但当这些细胞被分离出来，并在实验室中生长时，它们会重新具有正常的活性。这就表明，是肿瘤中的某些东西损害了 CD8＋ T 细胞的功能。
研究人员还发现了一个非常明显的矛盾：在肥胖动物体内，尽管其他部位依然富含脂肪，但肿瘤微环境中关键的游离脂肪酸（细胞的主要燃料来源）却已被耗尽。
这些“线索”促使研究人员绘制出了一份肿瘤中不同细胞类型在正常和高脂肪饮食条件下的代谢图谱（metabolic atlas）。
分析显示，癌细胞会针对机体脂肪含量的变化做出反应。在高脂肪饮食下，为增加脂肪的摄取和利用，癌细胞会重新“设计”代谢功能，但 CD8＋ T 细胞却不能，这就导致肿瘤微环境中的某些脂肪酸被耗尽，T 细胞因为缺乏这种必需的燃料而活性降低。
论文作者之一、Haigis 实验室的博士后 Alison Ringel 表示，脂肪酸这种“矛盾”式的消耗是这项研究最令人惊讶的发现之一。“肥胖和全身新陈代谢可以改变肿瘤中不同细胞利用燃料的方式，这是一个非常令人兴奋的发现，我们的代谢图谱允许我们解剖和更好地了解这些过程。”
