三、TCR－T疗法国内外企业布局
1．国外研发TCR－T疗法的企业及临床进展
1．1 Adaptimmune
Adaptimmune成立于2008年，2015年5月上市，总部位于英国奥克森阿宾登，专注于开发创新癌症免疫疗法产品。这家公司独特的SPEAR（Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor）T细胞平台能通过对T细胞的改造，让T细胞可以靶向和摧毁包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤细胞。根据该公司官网上的信息，已经进入临床试验Spear T细胞疗法包括ADP－A2M10（MAGE－A10）、ADP－A2M4（MAGE－A4）和ADP－A2AFP。另外还有NY－ESO SPEAR T已经与葛兰素史克（GSK）达成合作共同开发。
图5．Adaptimmune公司研发项目及进展
资料来源：Adaptimmune2018年年报
2017年9月，GSK宣布与Adaptimmune Therapeutics达成合作。GSK通过这项合作获得了NY－ESO SPEAR T疗法的独家研发和推广权。GSK将进行NY－ESO SPEAR T疗法适应症的进一步开发，包括滑膜肉瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等多个癌种。NY－ESO SPEAR T疗法已经获得了FDA授予的孤儿药资格，适应症为软组织肉瘤（滑膜肉瘤、黏液样圆形脂肪肉瘤等）。
在与GSK达成合作不久后的2017年结缔组织肿瘤学会上，Adaptimmune公布了一组NY－ESO－1 SPEAR T疗法治疗滑膜肉瘤的Ⅰ／Ⅱ期临床数据。4组患者中的第1组缓解率高达50％。虽然有部分患者出现了安全性事件，但相应事件均通过维持治疗得以解决。由于滑膜肉瘤患者中大约有70％会高表达NY－ESO蛋白，因此50％的缓解率基本符合该公司对此项研究的预期。
2018年3月15日，Adaptimmune又公布了一项NY－ESO－1 SPEAR T细胞疗法治疗黏液样／圆形细胞脂肪肉瘤（MRCLS）的结果。数据表明在接受治疗的4名患者中有3例出现应答（2例已经确定、1例有待确定），1例患者的疾病状态未发生改变。由于试验数据与周期的限制，这项研究暂不能完全回答治疗有效期限等问题，但其确实表明Adaptimmune的研发方向是正确的。用药安全性方面，虽然治疗早期出现了细胞因子释放综合症（Cytokine Release Syndrome，CRS），但在标准治疗方法的指导下，副作用得以被控制。这为Adaptimmune研发管线的进一步推进提供了支持。当天这项结果公布之后，Adaptimmune的股价便上升的20％，同时也证明当初GSK选择收购NY－ESO－1 SPEAR T细胞疗法的前瞻性。
1．2 Immuncore
Immunocore是全球领先的生物公司，主要致力于发展新兴生物药，特别是基于TCR技术的免疫治疗。Immunocore开发了高创新度的免疫治疗技术平台，基于该平台的产品被称为ImmTACs（Immune mobilising mTCR Against Cancer）。ImmTACs是一类基于该公司TCR专利的新生物药，具有治疗癌症、自身免疫性疾病和病毒感染的潜力。
图6．Immunocore TCR－T技术
资料来源：Immunocore官网
Immunocore从TCR那里获得了灵感，设计出了一类小小的蛋白分子——ImmTACs，一种起到“双面胶”作用的蛋白。他们的技术成功的关键在于，ImmTACs能通过识别从癌细胞膜表面伸展出来的小蛋白或者肽（缩氨酸），将癌细胞和正常的健康细胞区别开来。ImmTACs的一面会非常紧密且有针对性地贴到癌细胞上，对健康的细胞置之不理。而另一端会紧贴T细胞，以此诱导T细胞杀死癌细胞。
图7．Immunocore公司研发项目进展
资料来源：浙商证券研究所
Immunocore公司正在创建一个靶向癌细胞的肽的数据库，以便设计出能够靶向这些癌细胞且回避健康细胞的T细胞受体，从而将副作用降至最低。候选药物IMCgp100已经进入Ⅱa期临床研究，用于治疗耐受性良好且未检测到耐药抗体的恶性黑色素瘤。
2013年6月27日，Immunocore与Roche旗下的Genentech达成合作。Genentech为每个项目支付了1000－2000万美元的预付款，同时还承诺了每个靶点高达3亿美元的里程碑付款。2013年07月09日，Immunocore又与GSK达成合作，临床前里程碑付款总计可达1．42亿英镑。如果产品成功上市，GSK还将为每个药物支付2亿英镑的里程碑付款以及两位数提成。除此之外Immunocore还与阿斯利康和礼来都开展了合作项目。
1．3 Medigene
Medigene成立于1994年，是一家总部位于德国慕尼黑的生物技术公司，致力于开发高度创新的个体化T细胞疗法，以针对不同形式和阶段的癌症。
图8．Medigene研发管线
图片来源：Medigene官网
Medigene的候选TCR－T细胞疗法MDG1011正在开展针对血液肿瘤的Ⅰ／Ⅱ期临床研究，第一位患者已接受治疗。该项临床试验的具体适应症包括急性髓性白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和多发性骨髓瘤（MM）。
