科学家已发现无膜细胞器和神经退行性疾病的相关性——探秘无膜细胞器(上)

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在ALS中有关无膜细胞器的研究迅速展开。Dewpoint(一家致力于无膜细胞器研究的初创医药企业)联合创始人Hyman和他的同事们一起在《Cell》上发文称,FUS蛋白会在DNA损伤部位和应激状态下的细胞质中形成无膜细胞器(图5),并且与ALS相关的FUS突变会导致相变异常(图6)。FUS蛋白在RNA的转录、剪接和microRNA的加工中发挥着重要的作用。此前的很多研究都证实了FUS蛋白与多种神经退行性疾病有明确的关系。而这一发现则提出了一种FUS蛋白致病的可能原因。

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图7:HnRNPA1野生型和D262V突变型表现出不同的相变情况

图片来源:Amandine Molliex,Jamshid Temirov,et al.Phase Separation by Low complexity Domains Promotes Stress Granule Assembly and Drives Pathological Fibrillization.Cell.163,123-133(2015).

Taylor与同事们在另一篇发表于Cell上的文章上表示,hnRNPA1也会经历液-液相分离,并且该蛋白与ALS相关的突变也会影响液-液相分离过程。研究人员们将野生型hnRNPA1和D262V突变型hnRNPA1混合后可以看到,突变型的hnRNPA1浓缩程度更高,与野生型的相变过程有明显区别(图7)。从研究结果上看,ALS相关的突变会影响无膜细胞器形成的动态过程,并且似乎会使部分结构比正常情况下更粘稠。这一情况似乎会进一步引发作为疾病标志的包涵体纤维化。Taylor估计,异常的相变过程引起了90%以上的ALS病例。

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图8:具有多个CAG重复的RNA在细胞核中聚集成无膜细胞器

图片来源:Ankur Jain,Ronald D.Vale.RNA phase transitions in repeat expansion disorders.Nature.546,243(2017).

其他神经退行性疾病也可能与液-液相变有关。2017年,Ankur Jain和Ron Vale在《Nature》的一篇文章中提到,一系列由于重复序列增多而引起的疾病,包括亨廷顿氏舞蹈症、肌营养不良症以及ALS等,都可能涉及异常的RNA液滴形成。在这项研究中,研究人员们发现,具有多个重复CAG三联子(亨廷顿氏舞蹈症的主要致病原因)的RNA会在转录后聚集形成无膜细胞器,并且与CAG的重复次数呈正相关。同样的情况也发生在具有多个CCCCGG重复(ALS的主要致病原因)的RNA上。

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图9:磷酸化的tau441蛋白自发的聚集形成无膜细胞器

图片来源:Susanne Wegmann,Bahareh Eftekharzadeh,et al.Tau protein liquid–liquid phase separation can initiate tau aggregation.The EMBO Journal(2018).

在2018年,Taylor及其同事报道,阿尔茨海默病罪魁祸首之一的可溶性tau蛋白也会形成凝聚物。无论是外源表达的tau蛋白还是从病人标本中分离出的tau蛋白都会发生液-液相分离过程。这些tau蛋白会在数十分钟内形成胶状凝聚物,并在接下来的几天中越聚越大。

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图10:野生型的SPOP与cDAXX表现出明显的共定位,并凝聚成无膜细胞器

图片来源:Jill J. Bouchard, Joel H. Otero,et al.Cancer Mutations of the Tumor Suppressor SPOP Disrupt the Formation of Active,Phase-Separated Compartments.Molecular Cell.72,19-36(2018).

无膜细胞器似乎与癌症也有关系。2016年,马萨诸塞州综合医院病理学家Miguel Rivera及其同事发文称,在Ewing肉瘤中,相变机制可能会引起并保持原癌基因调控程序。2018年,圣裘德儿童研究医院的结构生物学家Tanja Mittag发现抑癌蛋白SPOP在无膜细胞器非常活跃。更重要的是,癌症相关的SPOP突变会干扰蛋白的底物共定位,影响蛋白的相分离能力和抑癌能力(图10)。

Taylor补充说,由于IDRs在整个蛋白质组中广泛存在,这些发现已经吸引了全球各地细胞生物学家的目光。“许多科学家突然意识到他们一直在研究的蛋白质存在生物学相关的相变过程,而他们竟然从未意识到过。”他说。

针对于无膜细胞器的独特性质,已经有医药初创公司开始向这个领域布局,跨国药企也在密切的关注着这一领域的下一步进展。无膜细胞器究竟将如何为医疗健康领域赋能?又有什么样的问题困扰着这一初生领域的发展?我们将在下一篇文章中继续解析这一领域的当前现状与未来发展,敬请期待。

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